Pemetrexed plus Oxaliplatin als adjuvante Chemotherapie bei radikal reseziertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Nichtkleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) ist weltweit für die größte Zahl krebsbedingter Todesfälle pro Jahr verantwortlich. (Ferlay et al., 2007) Davon sind etwa 30 % Patienten im Frühstadium (Stadium I und II). Für diese Patientengruppe war die radikale Operation mit mediastinaler Lymphknotendissektion die Haupttherapie mit einer vernünftigen Heilungsoption. Allerdings liegen die 5-Jahres-Überlebensraten für Patienten mit IA-IIB-Erkrankung im pathologischen Stadium zwischen 67 % und 39 %. (Mountain et al., 1997) Nach einer Operation ist ein Fernrezidiv die häufigste Rückfallform und letztendliche Todesursache. Unter der Annahme, dass diese Rezidive auf verdeckte Mikrometastasen zum Zeitpunkt der Operation zurückzuführen sind, wurden Studien zur adjuvanten systemischen Therapie durchgeführt, um das Risiko eines Rezidivs zu verringern und das Überleben zu verbessern.

In einigen der kürzlich veröffentlichten Studien konnte kein eindeutiger Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie im NSCLC-Frühstadium erzielt werden. (Tada et al., 2004; Scagliott et al., 2003; Waller et al., 2004) Im deutlichen Gegensatz zu diesen Studien zeigten drei kürzlich durchgeführte große randomisierte Studien an NSCLC-Patienten im Frühstadium mit modernen platinbasierten Zwei-Medikamenten-Chemotherapie-Regimen a erheblicher Vorteil für das Gesamtüberleben oder das rezidivfreie Überleben chemotherapeutisch behandelter Patienten. (Arriagada et al., 2004; Winton et al., 2005; Douillard et al., 2006) Die Mehrheit der Patienten im Rahmen der adjuvanten Behandlung erhielt eine Kombination aus Cisplatin und Vinorelbin. Eine gepoolte Analyse von fünf großen randomisierten Studien zeigte, dass eine adjuvante Chemotherapie auf Cisplatin-Basis das Überleben von Patienten mit NSCLC signifikant verbessert (Gesamt-HR des Todes 0,89, P = 0,005), was einem absoluten 5-Jahres-Vorteil der Chemotherapie von 5,4 % entspricht. (Pignon et al., 2008) Allerdings waren Toxizität und unzureichende Dosisabgabe in allen bisher durchgeführten Studien kritische Probleme. Toxizitäten vom Grad 3/4 werden bei bis zu 73 % beobachtet, wobei die Rate an neutropenischem Fieber bis zu 7 % beträgt. Bei bis zu 77 % der Patienten kam es zu mindestens einer Dosisreduktion oder -unterlassung, und bei 55 % war eine oder mehrere Dosisverzögerungen erforderlich, wobei die meisten Fälle mit Neutropenie zusammenhängen. (Pisters et al., 2005; Winton et al., 2005)

In der Literatur gibt es nur wenige Daten darüber, wie schnell ein Patient nach der Operation mit der adjuvanten Chemotherapie beginnt, obwohl die meisten Studien offenbar nach einem postoperativen Zeitraum von 4 bis 6 Wochen beginnen. Eine aktuelle Studie ergab, dass 26 Patienten, die sich einer thorakoskopischen (videoassistierten Thoraxchirurgie, VATS) Lobektomie unterzogen und eine Chemotherapie erhielten, 73 % einen vollständigen Kurs planmäßig abschlossen und 85 % alle vorgesehenen Zyklen erhielten. (Nicastri et al., 2008) In einer anderen Studie wurde die vollständige Resektion bei 43 Patienten durch Thorakotomie und bei 57 Patienten durch Thorakoskopie durchgeführt. Im Vergleich zur Thorakotomie kam es bei Patienten, die sich einer thorakoskopischen Lobektomie unterzogen, deutlich weniger zu Verzögerungen (18 % gegenüber 58 %, P < 0,001). und reduzierte (26 % gegenüber 49 %, P = 0,02) Chemotherapiedosen. Ein höherer Prozentsatz der Patienten, die sich einer thorakoskopischen Resektion unterzogen, erhielten 75 % oder mehr ihrer geplanten adjuvanten Therapie ohne verzögerte oder reduzierte Dosen (61 % gegenüber 40 %, P = 0,03). Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Zeit bis zum Beginn der Chemotherapie oder der Toxizität. (Peterson et al., 2007) Im Vergleich dazu berichtete die Cancer and Leukemia Group B-Studie 9633, dass 57 % der Patienten eine Chemotherapie in voller Dosis erhielten (Strauss et al., 2008) und die Intergroup JBR.10-Studie berichtete, dass 55 % der Patienten eine Chemotherapie in voller Dosis erhalten hatten mindestens 1 Dosis Verzögerung. (Winton et al., 2005) Ungefähr 34 % der Patienten im Chemotherapieflügel der Reihe „Adjuvant Lung Project Italy“ erhielten alle geplanten Dosen ohne Anpassung oder Verzögerung; 69 % beendeten ihre Behandlungen mit oder ohne Anpassungen oder Verzögerungen. (Scagliotti et al, 2003) Es ist denkbar, dass sich Patienten, die sich einem VATS unterziehen, schneller erholen und im Allgemeinen eine Chemotherapie besser vertragen. Der Beginn einer Chemotherapie unmittelbar nach der Operation bietet theoretisch Überlebensvorteile, da zu diesem Zeitpunkt die Tumorlast des Körpers am geringsten und das Tumorwachstum am schnellsten sein sollte. Daher wäre eine unmittelbar nach der Operation verabreichte Chemotherapie am effektivsten, vorausgesetzt, dass die Wundheilung ausreichend ist. (Nicastri et al., 2008)

Pemetrexed, ein Multi-Target-Folat-Antimetabolit, zeigt deutliche Aktivität bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs. In einer Phase-III-Studie an Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkrebs war die Wirksamkeit von Pemetrexed als Einzelwirkstoff, gemessen am Gesamtüberleben, ähnlich der von Docetaxel. (Hanna et al, 2004) Die Kombination von Oxaliplatin und Pemetrexed war von besonderem Interesse, da sie sowohl eine gute Wirksamkeit als auch ein tolerierbares Nebenwirkungsprofil zeigte. Oxaliplatin ist eine Diaminocyclohexan-haltige Platinverbindung, die die DNA-Replikation und -Transkription durch Bildung von DNA-Addukten hemmt. Sein Wirkungsmechanismus ähnelt dem der klassischen Platinmedikamente, molekularpharmakologische Studien legen jedoch nahe, dass Oxaliplatin eine eigene Familie von Platinverbindungen darstellt. Es hat ein anderes Zytotoxizitätsprofil als Cisplatin und kann im ambulanten Bereich ohne Flüssigkeitstherapie sicher verabreicht werden. (Raymond et al., 1998) Darüber hinaus scheint Oxaliplatin synergistisch mit Pemetrexed zu interagieren. (Raymond et al., 2002) Phase-I-Studien untersuchten Pemetrexed plus Oxaliplatin bei Patienten mit soliden Tumoren und zeigten, dass die Therapie wirksam und gut verträglich war. (Misset et al., 2004) Die Kombination von Oxaliplatin und Pemetrexed wurde in einer randomisierten Phase-II-Studie mit Carboplatin und Pemetrexed als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem NSCLC verglichen. Die Rücklaufquoten betrugen 27 bzw. 33 % und unterschieden sich statistisch nicht. Allerdings war die Toxizität im Oxaliplatin/Pemetrexed-Arm recht gering, dieses Dublett lässt sich leicht verabreichen und ist gut verträglich. Darüber hinaus liegt die Rate nur an Neutropenie Grad 3/4 bei 7,3 % und die Inzidenz fieberhafter Neutropenie betrug 2,4 %. Dosisreduktionen erfolgen nur in 2,6 %-Zyklen. Die Patienten erhielten 95,3 % bzw. 100 % der geplanten wöchentlichen Durchschnittsdosen von Pemetrexed bzw. Oxaliplatin. (Scagliotti et al., 2005)

Daher erscheint es sinnvoll, auch in frühen Stadien nach vollständiger (R0) Resektion des Tumors ein weniger toxisches Regime zu testen, wo reduzierte Toxizitäten die Durchführbarkeit der Arzneimittelverabreichung, die Compliance und die Bequemlichkeit der Behandlung für den Patienten und damit möglicherweise das Überleben verbessern könnten . Der Hauptzweck dieser Phase-II-Studie ist die Bewertung der klinischen Machbarkeit – im Hinblick auf Patienten ohne dosislimitierende Toxizitäten oder vorzeitigen Behandlungsabbruch oder Tod – der Verabreichung einer adjuvanten Chemotherapie mit Pemetrexed gefolgt von Pemetrexed/Oxaliplatin unmittelbar nach der Mehrwertsteuer bei Patienten mit vollständig reseziertem NSCLC.