Pemetrexed più oxaliplatino come chemioterapia adiuvante per il carcinoma polmonare non a piccole cellule resecato radicalmente

Il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta il maggior numero di decessi per cancro ogni anno, in tutto il mondo. (Ferlay et al, 2007) Di questi, circa il 30% sono pazienti in fase iniziale (stadio I e II). Per questo gruppo di pazienti, la chirurgia radicale con dissezione linfonodale mediastinica è stata il cardine della terapia con una ragionevole opzione curativa. Tuttavia, i tassi di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con malattia IA-IIB in stadio patologico vanno dal 67% al 39%. (Mountain et al, 1997) Dopo l'intervento chirurgico, la recidiva a distanza è la forma più comune di recidiva ed eventuale causa di morte. Partendo dal presupposto che queste recidive siano dovute a micrometastasi occulte al momento dell'intervento chirurgico, sono stati condotti studi sulla terapia sistemica adiuvante nel tentativo di ridurre il rischio di recidiva e migliorare la sopravvivenza.

In alcuni degli studi recentemente pubblicati non è stato possibile ottenere un chiaro beneficio della chemioterapia adiuvante nel NSCLC in fase iniziale. (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004) In netto contrasto con questi studi, tre recenti, grandi studi randomizzati su pazienti con NSCLC in stadio iniziale con moderni regimi chemioterapici a due farmaci a base di platino hanno rivelato un vantaggio significativo per la sopravvivenza globale o libera da recidiva per i pazienti trattati con chemioterapia. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006) La maggior parte dei pazienti nel trattamento adiuvante ha ricevuto una combinazione di cisplatino e vinorelbina. Un'analisi aggregata di cinque grandi studi randomizzati ha dimostrato che la chemioterapia adiuvante a base di cisplatino migliora significativamente la sopravvivenza nei pazienti con NSCLC (HR complessivo di morte 0,89, P=0,005) corrispondente a un beneficio assoluto a 5 anni del 5,4% dalla chemioterapia. (Pignon et al, 2008) Tuttavia, la tossicità e l'erogazione di dosi inadeguate sono stati problemi critici in tutti gli studi condotti finora. Si osservano tossicità di grado 3/4 fino al 73% con tassi di febbre neutropenica fino al 7%. Fino al 77% dei pazienti ha avuto almeno una riduzione o un'omissione della dose e il 55% ha richiesto un ritardo della dose o più, la maggior parte correlata alla neutropenia. (Pisters et al, 2005; Winton et al, 2005)

Ci sono pochi dati in letteratura su quanto tempo dopo l'intervento chirurgico un paziente inizi la chemioterapia adiuvante, anche se la maggior parte degli studi sembra iniziare dopo un intervallo post-chirurgico di 4-6 settimane. Uno studio recente ha riportato che 26 pazienti, sottoposti a lobectomia toracoscopica (chirurgia toracica video-assistita, VATS), sottoposti a chemioterapia, il 73% ha completato un ciclo completo nei tempi previsti e l'85% ha ricevuto tutti i cicli previsti. (Nicastri et al, 2008) In un altro studio, la resezione completa è stata eseguita mediante toracotomia in 43 pazienti e mediante toracoscopia in 57 pazienti, rispetto alla toracotomia, i pazienti sottoposti a lobectomia toracoscopica hanno avuto un ritardo significativamente inferiore (18% contro 58%, P <0,001) e ridotto (26% contro 49%, P = 0,02) dosi di chemioterapia. Una percentuale maggiore di pazienti sottoposti a resezione toracoscopica ha ricevuto il 75% o più del regime adiuvante pianificato senza dosi ritardate o ridotte (61% contro 40%, P = 0,03). Non ci sono state differenze significative nel tempo di inizio della chemioterapia o tossicità. (Peterson et al, 2007) In confronto, lo studio Cancer and Leukemia Group B 9633 ha riportato che il 57% dei pazienti ha ricevuto chemioterapia a dose piena (Strauss et al, 2008) e lo studio Intergroup JBR.10 ha riportato che il 55% dei pazienti aveva almeno 1 dose ritardata. (Winton et al, 2005) Circa il 34% dei pazienti nell'ala chemioterapica della serie Adjuvant Lung Project Italy ha ricevuto tutte le dosi programmate senza aggiustamenti o ritardi; Il 69% ha completato i trattamenti con o senza aggiustamenti o ritardi. (Scagliotti et al, 2003) È concepibile che i pazienti sottoposti a VATS possano avere un recupero più rapido e in generale più forza per tollerare la chemioterapia. Ci sono vantaggi teorici di sopravvivenza nell'iniziare la chemioterapia immediatamente dopo l'intervento chirurgico perché il carico tumorale del corpo dovrebbe essere più basso e la crescita del tumore più veloce, in questo momento. Pertanto, la chemioterapia somministrata immediatamente dopo l'intervento chirurgico sarebbe più efficace, assumendo che la guarigione della ferita sia adeguata. (Nicastri et al, 2008)

Il pemetrexed, un antimetabolita folato multi-target, mostra una chiara attività nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. In uno studio di fase III su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato precedentemente trattato, l'efficacia del pemetrexed in monoterapia, determinata dalla sopravvivenza globale, era simile a quella del docetaxel. (Hanna et al, 2004) La combinazione di oxaliplatino e pemetrexed è stata di particolare interesse perché ha dimostrato sia una buona efficacia che un profilo di effetti collaterali tollerabile. L'oxaliplatino è un composto di platino contenente diaminocicloesano che inibisce la replicazione e la trascrizione del DNA formando addotti del DNA. Il suo meccanismo d'azione è simile a quello dei classici farmaci a base di platino, ma studi di farmacologia molecolare suggeriscono che l'oxaliplatino rappresenta una famiglia distinta di composti del platino. Ha un profilo di citotossicità diverso dal cisplatino e può essere tranquillamente somministrato in regime ambulatoriale senza terapia di idratazione. (Raymond et al, 1998) Inoltre, l'oxaliplatino sembra interagire sinergicamente con il pemetrexed. (Raymond et al, 2002) Gli studi di fase I hanno valutato pemetrexed più oxaliplatino in pazienti con tumori solidi e hanno mostrato che il regime era efficace e ben tollerato. (Misset et al, 2004) La combinazione di oxaliplatino e pemetrexed è stata confrontata con carboplatino e pemetrexed come terapia di prima linea per NSCLC avanzato in uno studio randomizzato di fase II. I tassi di risposta sono stati rispettivamente del 27 e del 33% e non statisticamente diversi. Tuttavia, la tossicità nel braccio oxaliplatino/pemetrexed era piuttosto bassa, questa doppietta può essere somministrata facilmente ed è ben tollerata. Inoltre, risulta solo in un tasso del 7,3% di neutropenia di grado 3/4 e l'incidenza di neutropenia febbrile è stata del 2,4%. Le riduzioni della dose si verificano solo nel 2,6% dei cicli. I pazienti hanno ricevuto rispettivamente il 95,3% e il 100% delle dosi medie settimanali pianificate di pemetrexed e oxaliplatino. (Scagliotti et al, 2005)

Pertanto, sembra ragionevole testare un regime meno tossico anche nelle fasi iniziali dopo la resezione completa (R0) del tumore, dove le tossicità ridotte potrebbero migliorare la fattibilità della somministrazione del farmaco, la compliance e la convenienza del trattamento per il paziente e quindi forse migliorare la sopravvivenza . Lo scopo principale di questo studio di fase II è valutare la fattibilità clinica - in termini di pazienti senza tossicità limitanti la dose o interruzione prematura del trattamento o decesso - della somministrazione di chemioterapia adiuvante di pemetrexed seguita da pemetrexed/oxaliplatino immediatamente dopo la VATS in pazienti con resezione completa NSCLC.