근본적으로 절제된 비소세포폐암에 대한 보조 화학요법으로서 Pemetrexed + Oxaliplatin

비소세포폐암(NSCLC)은 매년 전 세계적으로 가장 많은 암 사망자 수를 차지합니다. (Ferlay et al, 2007) 이들 중 약 30%는 초기 단계 환자(1기 및 2기)입니다. 이 환자 그룹의 경우 종격동 림프절 절제술을 통한 근치 수술이 합리적인 치료 옵션이 있는 치료의 주류였습니다. 그러나 병리학적으로 병기된 IA-IIB 질환 환자의 5년 생존율은 67%에서 39%에 이릅니다. (Mountain et al, 1997) 수술 후 원격 재발은 재발의 가장 흔한 형태이며 궁극적인 사망 원인입니다. 이러한 재발이 수술 당시 잠복한 미세 전이에 의한 것이라고 가정하고, 재발 위험을 줄이고 생존율을 향상시키기 위한 보조적인 전신 요법에 대한 시도가 수행되었다.

최근에 발표된 일부 임상시험에서는 초기 비소세포폐암에서 보조 화학요법의 명확한 이점을 얻을 수 없었습니다. (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004) 이러한 연구와 현저히 대조적으로, 현대 플라틴 기반 2제 화학 요법 요법을 사용하는 초기 단계 NSCLC 환자에 대한 최근 3개의 대규모 무작위 시험에서 다음과 같은 사실이 밝혀졌습니다. 화학요법 치료를 받는 환자의 전체 또는 무재발 생존에 상당한 이점이 있습니다. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006) 보조 치료 설정에 있는 대부분의 환자는 시스플라틴과 비노렐빈의 조합을 받았습니다. 5개의 대규모 무작위 연구에 대한 통합 분석은 보조 시스플라틴 기반 화학요법이 화학요법에서 5.4%의 5년 절대 이익에 해당하는 NSCLC(사망의 전체 HR 0.89, P=0.005) 환자의 생존을 유의하게 향상시키는 것으로 나타났습니다. (Pignon et al, 2008) 그러나 독성과 부적절한 용량 전달은 지금까지 수행된 모든 시험에서 중요한 문제였습니다. 3/4 등급 독성은 최대 7%의 호중구감소성 열 비율과 함께 최대 73%까지 관찰됩니다. 최대 77%의 환자가 최소 1회 용량 감소 또는 생략이 있었고 55%는 1회 이상의 용량 지연이 필요했으며 대부분 호중구 감소증과 관련이 있었습니다. (Pisters 외, 2005; Winton 외, 2005)

문헌에는 수술 후 얼마나 빨리 환자가 보조 화학 요법을 시작하는지에 대한 데이터가 거의 없지만 대부분의 시험은 수술 후 4-6주의 간격 후에 시작되는 것으로 보입니다. 최근 연구에 따르면 흉강경(비디오 보조 흉부 수술, VATS) 폐엽 절제술을 받고 화학 요법을 받은 26명의 환자가 일정대로 전체 과정을 완료했으며 85%가 의도한 모든 주기를 받았다고 보고되었습니다. (Nicastri et al, 2008) 또 다른 연구에서 완전 절제는 개흉술로 43명, 흉강경으로 57명을 시행했는데, 개흉술에 비해 흉강경 폐엽절제술을 받은 환자는 지연이 훨씬 적었다(18% 대 58%, P < 0.001) 화학 요법 용량 감소(26% 대 49%, P = 0.02). 흉강경 절제술을 받는 환자의 더 높은 비율은 지연되거나 용량 감소 없이 계획된 보조 요법의 75% 이상을 받았습니다(61% 대 40%, P = 0.03). 화학 요법이나 독성의 시작까지의 시간에는 큰 차이가 없었습니다. (Peterson et al, 2007) 이에 비해 Cancer and Leukemia Group B 시험 9633에서는 환자의 57%가 전량 화학 요법을 받았다고 보고했으며(Strauss et al, 2008) Intergroup JBR.10 시험에서는 환자의 55%가 최소 1회 투여 지연. (Winton et al, 2005) Adjuvant Lung Project Italy 시리즈 화학 요법 윙에서 환자의 약 34%가 조정이나 지연 없이 모든 예정된 용량을 받았습니다. 69%는 조정 또는 지연 없이 치료를 완료했습니다.(Scagliotti et al, 2003) VATS를 받는 환자는 회복이 더 빠르고 일반적으로 화학 요법을 견딜 수 있는 힘이 더 강할 수 있습니다. 이때 신체의 종양 부담이 가장 낮고 종양 성장이 가장 빠르기 때문에 수술 직후 화학 요법을 시작하는 것이 이론적 생존 이점이 있습니다. 따라서 상처 치유가 적절하다고 가정하면 수술 직후 화학 요법을 시행하는 것이 가장 효과적일 것입니다. (니카스트리 외, 2008)

다중 표적 엽산 항대사물질인 Pemetrexed는 비소세포폐암에서 명확한 활성을 나타냅니다. 이전에 치료를 받은 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 한 3상 연구에서 전체 생존율로 측정한 단일제제 페메트렉시드의 효능은 도세탁셀의 효능과 유사했습니다. (Hanna et al, 2004) oxaliplatin과 pemetrexed의 조합은 우수한 효능과 허용 가능한 부작용 프로필을 모두 입증했기 때문에 특히 관심을 받았습니다. 옥살리플라틴은 DNA 부가물을 형성하여 DNA 복제 및 전사를 억제하는 디아미노사이클로헥산 함유 백금 화합물입니다. 그 작용 기전은 고전적인 백금 약물과 유사하지만 분자 약리학 연구에 따르면 옥살리플라틴은 백금 화합물의 뚜렷한 계열을 나타냅니다. 그것은 시스플라틴과 다른 세포 독성 프로필을 가지고 있으며 수화 요법 없이 외래 환자 환경에서 안전하게 제공될 수 있습니다. (Raymond et al, 1998) 더욱이 옥살리플라틴은 페메트렉시드와 상승적으로 상호 작용하는 것으로 보입니다. (Raymond et al, 2002) 1상 연구에서는 고형 ​​종양 환자에서 pemetrexed + oxaliplatin을 평가했으며 요법이 효과적이고 내약성이 우수함을 보여주었습니다. (Misset et al, 2004) 옥살리플라틴과 페메트렉시드의 병용은 무작위 2상 연구에서 진행성 NSCLC에 대한 1차 요법으로 카보플라틴 및 페메트렉시드와 비교되었습니다. 응답률은 각각 27%와 33%로 통계적으로 다르지 않았다. 그러나 oxaliplatin/pemetrexed 아암의 독성은 매우 낮았으며 이 이중제는 쉽게 전달될 수 있고 내약성이 우수합니다. 또한 3/4 등급 호중구 감소증만 7.3%, 열성 호중구 감소증 발생률은 2.4%였습니다. 선량 감소는 2.6% 주기에서만 발생합니다. 환자들은 각각 계획된 주간 평균 용량의 95.3%와 100%의 페메트렉세드와 옥살리플라틴을 받았습니다. (Scagliotti 외, 2005)

따라서 종양의 완전 절제(R0) 후 초기 단계에서 독성이 덜한 요법을 테스트하는 것이 타당해 보입니다. 여기서 독성 감소는 약물 전달의 타당성, 순응도 및 환자 치료의 편의성을 개선하여 생존을 향상시킬 수 있습니다. . 이 2상 시험의 주요 목적은 용량 제한 독성 또는 조기 치료 중단 또는 사망이 없는 환자의 관점에서 완전히 절제된 환자에서 VATS 직후에 pemetrexed와 pemetrexed/oxaliplatin의 보조 화학 요법을 투여하는 임상 타당성을 평가하는 것입니다. NSCLC.