Pemetreksed plus oksaliplatyna jako chemioterapia uzupełniająca radykalnie wyciętego niedrobnokomórkowego raka płuca

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) odpowiada za największą liczbę zgonów z powodu raka rocznie na całym świecie. (Ferlay i in., 2007) Spośród nich około 30% to pacjenci we wczesnym stadium (stadium I i II). W tej grupie pacjentów radykalna operacja z wycięciem węzłów chłonnych śródpiersia była podstawą terapii z rozsądną opcją wyleczenia. Jednak 5-letnie wskaźniki przeżycia dla pacjentów z patologicznie zaawansowaną chorobą IA-IIB wahają się od 67% do 39%. (Mountain i wsp., 1997) Po zabiegu odległy nawrót choroby jest najczęstszą formą nawrotu choroby i ostateczną przyczyną śmierci. Zakładając, że te nawroty są spowodowane utajonymi mikroprzerzutami w czasie operacji, przeprowadzono próby leczenia systemowego uzupełniającego w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu i poprawy przeżycia.

W niektórych ostatnio opublikowanych badaniach nie udało się uzyskać wyraźnej korzyści z chemioterapii adjuwantowej we wczesnym stadium NSCLC. (Tada i wsp., 2004; Scagliott i wsp., 2003; Waller i wsp., 2004) W wyraźnym przeciwieństwie do tych badań, trzy ostatnie, duże randomizowane badania z udziałem pacjentów z NSCLC we wczesnym stadium z nowoczesnymi schematami chemioterapii dwulekowej opartej na platynie ujawniły znacząca korzyść dla całkowitego lub wolnego od nawrotu przeżycia dla pacjentów leczonych chemioterapeutycznie. (Arriagada i wsp., 2004; Winton i wsp., 2005; Douillard i wsp., 2006) Większość pacjentów w ramach leczenia uzupełniającego otrzymywała kombinację cisplatyny i winorelbiny. Zbiorcza analiza pięciu dużych randomizowanych badań wykazała, że ​​uzupełniająca chemioterapia oparta na cisplatynie znacząco poprawia przeżycie u pacjentów z NSCLC (całkowity HR zgonu 0,89, p=0,005), co odpowiada 5-letniej bezwzględnej korzyści z chemioterapii wynoszącej 5,4%. (Pignon i in., 2008) Jednak toksyczność i nieodpowiednie dostarczanie dawki były krytycznymi problemami we wszystkich dotychczas przeprowadzonych badaniach. Toksyczność stopnia 3/4 obserwuje się do 73% z częstością występowania gorączki neutropenicznej do 7%. Aż u 77% pacjentów co najmniej raz zmniejszono dawkę lub pominięto, a 55% wymagało co najmniej jednego opóźnienia podania dawki, w większości związanego z neutropenią. (Pisters i in., 2005; Winton i in., 2005)

W literaturze niewiele jest danych na temat tego, jak szybko po operacji pacjent rozpoczyna chemioterapię adjuwantową, chociaż wydaje się, że większość badań rozpoczyna się po 4-6 tygodniach po operacji. Niedawne badanie wykazało, że 26 pacjentów, którzy przeszli lobektomię torakoskopową (chirurgia klatki piersiowej wspomagana wideo, VATS), otrzymujących chemioterapię, 73% ukończyło pełny cykl zgodnie z harmonogramem, a 85% otrzymało wszystkie zamierzone cykle. (Nicastri i in., 2008) W innym badaniu całkowitą resekcję przeprowadzono przez torakotomię u 43 pacjentów i torakoskopię u 57 pacjentów, w porównaniu z torakotomią, pacjenci poddawani lobektomii torakoskopowej mieli znacznie mniej opóźnionych (18% w porównaniu do 58%, p < 0,001) i zmniejszone (26% w porównaniu z 49%, p = 0,02) dawki chemioterapii. Większy odsetek pacjentów poddawanych resekcji torakoskopowej otrzymał 75% lub więcej zaplanowanego schematu leczenia uzupełniającego bez opóźnionych lub zmniejszonych dawek (61% w porównaniu z 40%, p = 0,03). Nie było istotnych różnic w czasie do rozpoczęcia chemioterapii lub toksyczności. (Peterson i in., 2007) Dla porównania, badanie Cancer and Leukemia Group B 9633 wykazało, że 57% pacjentów otrzymało pełną dawkę chemioterapii (Strauss i in., 2008), a badanie Intergroup JBR.10 wykazało, że u 55% pacjentów opóźnienie o co najmniej 1 dawkę. (Winton i in., 2005) Około 34% pacjentów w skrzydle chemioterapii serii Adjuvant Lung Project Italy otrzymało wszystkie zaplanowane dawki bez korekty lub opóźnienia; 69% ukończyło leczenie z korektami lub opóźnieniami lub bez nich. (Scagliotti et al, 2003) Można sobie wyobrazić, że pacjenci poddawani VATS mogą mieć szybszy powrót do zdrowia i ogólnie większą siłę do tolerowania chemioterapii. Rozpoczęcie chemioterapii bezpośrednio po operacji daje teoretyczne korzyści w zakresie przeżycia, ponieważ obciążenie nowotworem w organizmie powinno być najmniejsze, a wzrost guza najszybszy w tym czasie. Tak więc chemioterapia podana bezpośrednio po operacji byłaby najskuteczniejsza, zakładając, że gojenie się rany jest odpowiednie. (Nicastri i in., 2008)

Pemetreksed, wielocelowy antymetabolit kwasu foliowego, wykazuje wyraźną aktywność w niedrobnokomórkowym raku płuca. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca skuteczność pemetreksedu w monoterapii, określona na podstawie przeżycia całkowitego, była podobna do skuteczności docetakselu. (Hanna i wsp., 2004) Szczególnie interesujące jest połączenie oksaliplatyny i pemetreksedu, ponieważ wykazało zarówno dobrą skuteczność, jak i tolerowany profil skutków ubocznych. Oksaliplatyna jest związkiem platyny zawierającym diaminocykloheksan, który hamuje replikację i transkrypcję DNA poprzez tworzenie adduktów DNA. Jej mechanizm działania jest podobny do klasycznych leków platynowych, ale badania farmakologii molekularnej sugerują, że oksaliplatyna reprezentuje odrębną rodzinę związków platyny. Ma inny profil cytotoksyczności niż cisplatyna i może być bezpiecznie podawana w warunkach ambulatoryjnych bez nawodnienia. (Raymond i in., 1998) Ponadto wydaje się, że oksaliplatyna oddziałuje synergistycznie z pemetreksedem. (Raymond i in., 2002) Badania I fazy oceniały pemetreksed i oksaliplatynę u pacjentów z guzami litymi i wykazały, że schemat był skuteczny i dobrze tolerowany. (Misset i in., 2004) Połączenie oksaliplatyny i pemetreksedu porównano z karboplatyną i pemetreksedem jako terapią pierwszego rzutu zaawansowanego NSCLC w randomizowanym badaniu fazy II. Wskaźniki odpowiedzi wyniosły odpowiednio 27 i 33% i nie różniły się statystycznie. Jednak toksyczność w ramieniu oksaliplatyna/pemetreksed była dość niska, ten dublet można łatwo dostarczyć i jest dobrze tolerowany. Ponadto powoduje to, że u 7,3% występuje tylko neutropenia stopnia 3/4, a częstość występowania gorączki neutropenicznej wynosi 2,4%. Redukcja dawki występuje tylko w 2,6% cyklach. Pacjenci otrzymywali odpowiednio 95,3% i 100% planowanych średnich tygodniowych dawek pemetreksedu i oksaliplatyny. (Scagliotti i in., 2005)

W związku z tym zasadne wydaje się przetestowanie mniej toksycznego schematu również we wczesnych stadiach po całkowitej (R0) resekcji guza, gdzie zmniejszona toksyczność może poprawić wykonalność podawania leku, przestrzeganie zaleceń lekarskich i wygodę leczenia, a tym samym być może poprawić przeżywalność . Głównym celem tego badania II fazy jest ocena klinicznej wykonalności — w odniesieniu do pacjentów bez działań toksycznych ograniczających dawkę lub przedwczesnego przerwania leczenia lub zgonu — podania uzupełniającej chemioterapii pemetreksedem, a następnie pemetreksedem/oksaliplatyną bezpośrednio po VATS u pacjentów z całkowicie usuniętym NSCLC.