Pemetrexed plus oxaliplatine comme chimiothérapie adjuvante pour le cancer du poumon non à petites cellules radicalement réséqué

Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente le plus grand nombre de décès par cancer chaque année dans le monde. (Ferlay et al, 2007) Parmi ceux-ci, environ 30% sont des patients à un stade précoce (stade I et II). Pour ce groupe de patients, la chirurgie radicale avec curage ganglionnaire médiastinal a été le pilier du traitement avec une option curative raisonnable. Cependant, les taux de survie à 5 ans des patients atteints d'une maladie IA-IIB au stade pathologique varient de 67 % à 39 %. (Mountain et al, 1997) Après une intervention chirurgicale, la récidive à distance est la forme la plus courante de rechute et la cause éventuelle de décès. En supposant que ces récidives sont dues à des micrométastases occultes au moment de la chirurgie, des essais de traitement systémique adjuvant ont été réalisés dans le but de réduire le risque de récidive et d'améliorer la survie.

Dans certains des essais récemment publiés, un bénéfice clair de la chimiothérapie adjuvante dans le NSCLC à un stade précoce n'a pas pu être obtenu. (Tada et al, 2004 ; Scagliott et al, 2003 ; Waller et al, 2004) À l'opposé de ces études, trois grands essais randomisés récents sur des patients atteints d'un CBNPC à un stade précoce avec une chimiothérapie moderne à deux médicaments à base de platine ont révélé une avantage significatif pour la survie globale ou sans rechute pour les patients traités par chimiothérapie. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006) La majorité des patients en traitement adjuvant ont reçu une combinaison de cisplatine et de vinorelbine. Une analyse groupée de cinq grandes études randomisées a démontré que la chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine améliore significativement la survie des patients atteints de NSCLC (RR global de décès 0,89, P = 0,005) correspondant à un bénéfice absolu sur 5 ans de 5,4 % de la chimiothérapie. (Pignon et al, 2008) Cependant, la toxicité et l'administration de doses inadéquates ont été des problèmes critiques dans tous les essais réalisés jusqu'à présent. Des toxicités de grade 3/4 sont observées jusqu'à 73 % avec des taux de fièvre neutropénique jusqu'à 7 %. Jusqu'à 77 % des patients ont eu au moins une réduction ou une omission de dose et 55 % ont nécessité un report de dose ou plus, la plupart liés à la neutropénie. (Pisters et al, 2005; Winton et al, 2005)

Il existe peu de données dans la littérature sur le délai après la chirurgie auquel un patient commence une chimiothérapie adjuvante, bien que la plupart des essais semblent commencer après un intervalle post-chirurgical de 4 à 6 semaines. Une étude récente a rapporté que 26 patients, qui ont subi une lobectomie thoracoscopique (chirurgie thoracique assistée par vidéo, VATS), recevant une chimiothérapie, 73% ont terminé un cours complet dans les délais et 85% ont reçu tous les cycles prévus. (Nicastri et al, 2008) Dans une autre étude, la résection complète a été réalisée par thoracotomie chez 43 patients et par thoracoscopie chez 57 patients, par rapport à la thoracotomie, les patients subissant une lobectomie thoracoscopique avaient significativement moins de retard (18% versus 58%, P < 0,001) et réduit (26 % contre 49 %, P = 0,02) les doses de chimiothérapie. Un pourcentage plus élevé de patients subissant une résection thoracoscopique ont reçu 75 % ou plus de leur traitement adjuvant prévu sans doses retardées ou réduites (61 % contre 40 %, P = 0,03). Il n'y avait pas de différences significatives dans le temps jusqu'à l'initiation de la chimiothérapie ou de la toxicité. (Peterson et al, 2007) En comparaison, l'essai Cancer and Leukemia Group B 9633 a rapporté que 57 % des patients avaient reçu une chimiothérapie à pleine dose (Strauss et al, 2008) et l'essai Intergroup JBR.10 a rapporté que 55 % des patients avaient retard d'au moins 1 dose. (Winton et al, 2005) Environ 34 % des patients de l'aile de chimiothérapie de la série Adjuvant Lung Project Italy ont reçu toutes les doses prévues sans ajustement ni délai ; 69% ont terminé leurs traitements avec ou sans ajustements ou retard.(Scagliotti et al, 2003) Il est concevable que les patients qui subissent une VATS puissent récupérer plus rapidement et en général plus de force pour tolérer la chimiothérapie. Il y a des avantages théoriques pour la survie à commencer la chimiothérapie immédiatement après la chirurgie parce que la charge tumorale du corps devrait être la plus faible et la croissance tumorale la plus rapide à ce moment. Ainsi, la chimiothérapie administrée immédiatement après la chirurgie serait la plus efficace, en supposant que la cicatrisation de la plaie est adéquate. (Nicastri et al, 2008)

Le pemetrexed, un antimétabolite folate multicible, montre une activité claire dans le cancer du poumon non à petites cellules. Dans une étude de phase III chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules avancé précédemment traité, l'efficacité du pemetrexed en monothérapie, déterminée par la survie globale, était similaire à celle du docétaxel. (Hanna et al, 2004) La combinaison d'oxaliplatine et de pemetrexed a été particulièrement intéressante car elle a démontré à la fois une bonne efficacité et un profil d'effets secondaires tolérables. L'oxaliplatine est un composé de platine contenant du diaminocyclohexane qui inhibe la réplication et la transcription de l'ADN en formant des adduits à l'ADN. Son mécanisme d'action est similaire à celui des médicaments classiques à base de platine, mais des études de pharmacologie moléculaire suggèrent que l'oxaliplatine représente une famille distincte de composés de platine. Il a un profil de cytotoxicité différent de celui du cisplatine et peut être administré en toute sécurité en ambulatoire sans thérapie d'hydratation. (Raymond et al, 1998) De plus, l'oxaliplatine semble interagir de manière synergique avec le pemetrexed. (Raymond et al, 2002) Des études de phase I ont évalué le pemetrexed plus l'oxaliplatine chez des patients atteints de tumeurs solides et ont montré que le régime était efficace et bien toléré. (Misset et al, 2004) L'association d'oxaliplatine et de pemetrexed a été comparée au carboplatine et au pemetrexed comme traitement de première intention du NSCLC avancé dans une étude randomisée de phase II. Les taux de réponse étaient de 27 et 33 %, respectivement, et n'étaient pas statistiquement différents. Cependant, la toxicité dans le bras oxaliplatine/pemetrexed était assez faible, ce doublet peut être délivré facilement et est bien toléré. De plus, il en résulte un taux de 7,3 % de neutropénie de grade 3/4 uniquement et l'incidence de la neutropénie fébrile était de 2,4 %. Les réductions de dose ne se produisent que dans des cycles de 2,6 %. Les patients ont reçu respectivement 95,3 % et 100 % des doses moyennes hebdomadaires prévues de pemetrexed et d'oxaliplatine. (Scagliotti et al, 2005)

Par conséquent, il semble raisonnable de tester un régime moins toxique également dans les premiers stades après une résection complète (R0) de la tumeur, où des toxicités réduites pourraient améliorer la faisabilité de l'administration du médicament, l'observance et la commodité du traitement pour le patient et donc peut-être améliorer la survie. . L'objectif principal de cet essai de phase II est d'évaluer la faisabilité clinique - en termes de patients sans toxicités limitant la dose ni arrêt prématuré du traitement ou décès - de l'administration d'une chimiothérapie adjuvante de pemetrexed suivi de pemetrexed/oxaliplatine immédiatement après la VATS chez des patients ayant une résection complète NSCLC.