培美曲塞联合奥沙利铂辅助化疗治疗根治性切除的非小细胞肺癌

非小细胞肺癌 (NSCLC) 是全世界每年癌症死亡人数最多的疾病。 (Ferlay et al, 2007) 其中，大约 30% 是早期患者（I 期和 II 期）。 对于这组患者，纵隔淋巴结清扫术的根治性手术是主要的治疗方法，也是一种合理的治愈选择。 然而，病理分期为 IA-IIB 疾病的患者的 5 年生存率为 67% 至 39%。 (Mountain et al, 1997) 手术后，远处复发是最常见的复发形式和最终死亡原因。 假设这些复发是由于手术时的隐匿性微转移，辅助全身治疗试验已经进行，以试图降低复发风险和提高生存率。

在最近发表的一些试验中，无法在早期 NSCLC 中实现辅助化疗的明显益处。 （Tada 等人，2004 年；Scagliott 等人，2003 年；Waller 等人，2004 年）与这些研究形成鲜明对比的是，最近三项针对早期 NSCLC 患者的大型随机试验采用现代基于铂的双药化疗方案揭示了对接受化疗的患者的总体生存或无复发生存具有显着优势。 （Arriagada 等人，2004 年；Winton 等人，2005 年；Douillard 等人，2006 年）大多数处于辅助治疗环境中的患者接受了顺铂和长春瑞滨的联合治疗。 对五项大型随机研究的汇总分析表明，以顺铂为基础的辅助化疗可显着提高 NSCLC 患者的生存率（总体死亡 HR 为 0.89，P=0.005），对应化疗的 5 年绝对获益为 5.4%。 （Pignon 等人，2008 年）然而，毒性和给药剂量不足一直是迄今为止进行的所有试验中的关键问题。 观察到的 3/4 级毒性高达 73%，中性粒细胞减少性发热的发生率高达 7%。 高达 77% 的患者至少减少或遗漏了一次剂量，55% 的患者需要延迟一次或更多次给药，大多数与中性粒细胞减少症有关。 （Pisters 等人，2005 年；Winton 等人，2005 年）

文献中很少有关于患者在手术后多长时间开始辅助化疗的数据，尽管大多数试验似乎是在术后间隔 4-6 周后开始的。 最近的一项研究报告说，26 名接受胸腔镜（电视辅助胸外科手术，VATS）肺叶切除术并接受化疗的患者中，73% 按计划完成了整个疗程，85% 接受了所有预定周期。 (Nicastri et al, 2008) 在另一项研究中，43 名患者通过开胸手术进行完全切除，57 名患者通过胸腔镜手术进行完全切除，与开胸手术相比，接受胸腔镜肺叶切除术的患者延迟明显更少（18% 对 58%，P < 0.001）并减少（26% 对 49%，P = 0.02）化疗剂量。 更高比例的接受胸腔镜切除术的患者接受了 75% 或更多的计划辅助治疗，没有延迟或减少剂量（61% 对 40%，P = 0.03）。 开始化疗或毒性反应的时间没有显着差异。 （Peterson 等人，2007 年）相比之下，癌症和白血病 B 组试验 9633 报告说 57% 的患者接受了全剂量化疗（Strauss 等人，2008 年），Intergroup JBR.10 试验报告说 55% 的患者接受了全剂量化疗至少延迟 1 剂。 （Winton 等人，2005 年）大约 34% 的患者在 Adjuvant Lung Project Italy 系列化疗翼中接受了所有计划剂量，没有调整或延迟； 69% 的人完成了他们的治疗，有或没有调整或延迟。（Scagliotti et al, 2003) 可以想象，接受 VATS 的患者可能恢复得更快，并且总体上更能耐受化疗。 手术后立即开始化疗在理论上有生存益处，因为此时身体的肿瘤负荷应该最低，肿瘤生长最快。 因此，假设伤口愈合充分，手术后立即进行化疗将是最有效的。 （尼卡斯特里等人，2008 年）

培美曲塞是一种多靶点叶酸抗代谢物，在非小细胞肺癌中显示出明显的活性。 在一项针对既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者的 III 期研究中，单药培美曲塞的疗效（由总生存率决定）与多西紫杉醇相似。 （Hanna 等人，2004 年）奥沙利铂和培美曲塞的组合受到了特别的关注，因为它显示出良好的疗效和可耐受的副作用。 奥沙利铂是一种含二氨基环己烷的铂化合物，可通过形成 DNA 加合物来抑制 DNA 复制和转录。 其作用机制与经典铂类药物相似，但分子药理学研究表明，奥沙利铂代表了一个独特的铂类化合物家族。 它具有与顺铂不同的细胞毒性特征，可以在门诊环境中安全使用，无需水化治疗。 (Raymond et al, 1998) 此外，奥沙利铂似乎与培美曲塞协同作用。 （Raymond 等人，2002 年）I 期研究在实体瘤患者中评估了培美曲塞加奥沙利铂，结果表明该方案有效且耐受性良好。 （Misset 等人，2004 年）在一项随机 II 期研究中，将奥沙利铂和培美曲塞的组合与卡铂和培美曲塞作为晚期 NSCLC 的一线疗法进行了比较。 响应率分别为 27% 和 33%，并且没有统计学差异。 然而，奥沙利铂/培美曲塞组的毒性相当低，这种双药可以很容易地递送并且耐受性良好。 此外，它仅导致 3/4 级中性粒细胞减少症的发生率为 7.3%，而发热性中性粒细胞减少症的发生率为 2.4%。 剂量减少仅发生在 2.6% 的周期中。 患者分别接受了计划每周平均剂量的培美曲塞和奥沙利铂的 95.3% 和 100%。 （Scagliotti 等人，2005 年）

因此，在完全 (R0) 肿瘤切除后的早期阶段测试毒性较小的方案似乎是合理的，其中降低的毒性可能会提高药物输送的可行性、依从性和患者治疗的便利性，从而可能提高生存率. 该 II 期试验的主要目的是评估临床可行性 - 就没有剂量限制毒性或过早治疗退出或死亡的患者而言 - 在完全切除的患者中，在 VATS 后立即给予培美曲塞辅助化疗随后培美曲塞/奥沙利铂非小细胞肺癌。