Pemetrexed Plus Oxaliplatin som adjuvant kjemoterapi for radikalt resekert ikke-småcellet lungekreft

Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) står for det største antallet kreftdødsfall årlig, på verdensbasis. (Ferlay et al, 2007) Av disse er ca. 30 % pasienter i tidlig stadium (stadium I og II). For denne pasientgruppen har radikal kirurgi med mediastinal lymfeknutedisseksjon vært bærebjelken i terapi med et rimelig kurativt alternativ. Imidlertid varierer 5-års overlevelsesrater for pasienter med patologisk stadiet IA-IIB sykdom fra 67 % til 39 %. (Mountain et al, 1997) Etter operasjon er fjernt residiv den vanligste formen for tilbakefall og eventuell dødsårsak. Forutsatt at disse tilbakefallene skyldes okkulte mikrometastaser på operasjonstidspunktet, er det utført forsøk med adjuvant systemisk terapi i et forsøk på å redusere risikoen for tilbakefall og forbedre overlevelsen.

I noen av de nylig publiserte studiene kunne en klar fordel med adjuvant kjemoterapi i tidlig stadium av NSCLC ikke oppnås. (Tada et al, 2004; Scagliott et al, 2003; Waller et al, 2004) I markant kontrast til disse studiene avslørte tre nyere, store randomiserte studier på tidlig stadium NSCLC-pasienter med moderne platinbaserte to-legemiddel-kjemoterapi-regimer en betydelig fordel for total eller tilbakefallsfri overlevelse for kjemoterapeutisk behandlede pasienter. (Arriagada et al, 2004; Winton et al, 2005; Douillard et al, 2006) Flertallet av pasientene i adjuvant behandling fikk en kombinasjon av cisplatin og vinorelbin. En samlet analyse av fem store randomiserte studier viste at adjuvant cisplatinbasert kjemoterapi signifikant forbedrer overlevelsen hos pasienter med NSCLC (total HR of death 0,89, P=0,005) tilsvarende en 5-års absolutt fordel på 5,4 % fra kjemoterapi. (Pignon et al, 2008) Imidlertid har toksisitet og utilstrekkelig doselevering vært kritiske problemer i alle forsøk som er utført så langt. Grad 3/4 toksisitet er observert opptil 73 % med rater av nøytropen feber på opptil 7 %. Opptil 77 % av pasientene hadde minst én dosereduksjon eller utelatelse, og 55 % trengte én doseforsinkelse eller mer, de fleste relatert til nøytropeni. (Pisters et al, 2005; Winton et al, 2005)

Det er få data i litteraturen om hvor kort tid etter operasjonen en pasient begynner med adjuvant kjemoterapi, selv om de fleste studier ser ut til å starte etter et intervall på 4-6 uker etter operasjonen. En fersk studie rapporterte at 26 pasienter som gjennomgikk thoraxoperasjon (videoassistert thoraxkirurgi, VATS) lobektomi, fikk kjemoterapi, 73 % fullførte et fullt kurs etter planen og 85 % fikk alle tiltenkte sykluser. (Nicastri et al, 2008) I en annen studie ble fullstendig reseksjon utført ved torakotomi hos 43 pasienter og ved torakoskopi hos 57 pasienter, sammenlignet med torakotomi hadde pasienter som gjennomgikk torakoskopisk lobektomi signifikant færre forsinket (18 % versus 58 %, P <) 0.0001. og reduserte (26 % versus 49 %, P = 0,02) kjemoterapidoser. En høyere prosentandel av pasienter som gjennomgikk torakoskopisk reseksjon fikk 75 % eller mer av det planlagte adjuvante regimet uten forsinkede eller reduserte doser (61 % versus 40 %, P = 0,03). Det var ingen signifikante forskjeller i tid til oppstart av kjemoterapi eller toksisitet. (Peterson et al, 2007) Til sammenligning rapporterte Cancer and Leukemia Group B studie 9633 at 57 % av pasientene fikk full dose kjemoterapi (Strauss et al, 2008) og Intergroup JBR.10 studien rapporterte at 55 % av pasientene hadde minst 1 doseforsinkelse. (Winton et al, 2005) Omtrent 34 % av pasientene i kjemoterapivingen i Adjuvant Lung Project Italy-serien mottok alle planlagte doser uten justering eller forsinkelse; 69 % fullførte behandlingene sine med eller uten justeringer eller forsinkelser.(Scagliotti et al, 2003) Det kan tenkes at pasienter som gjennomgår VATS kan få en raskere restitusjon og generelt mer styrke til å tåle cellegift. Det er teoretiske overlevelsesfordeler ved å starte kjemoterapi umiddelbart etter operasjonen fordi kroppens svulstbelastning skal være lavest, og svulstveksten raskest, på dette tidspunktet. Dermed vil kjemoterapi administrert umiddelbart etter operasjonen være mest effektiv, forutsatt at sårheling er tilstrekkelig. (Nicastri et al, 2008)

Pemetrexed, en multi-target folat-antimetabolitt, viser klar aktivitet ved ikke-småcellet lungekreft. I en fase III-studie for pasienter med tidligere behandlet avansert ikke-småcellet lungekreft, var effekten av enkeltmiddel pemetrexed, bestemt av total overlevelse, lik effekten av docetaxel. (Hanna et al, 2004) Kombinasjonen av oxaliplatin og pemetrexed har vært av spesiell interesse fordi den har vist både god effekt og en tolerabel bivirkningsprofil. Oksaliplatin er en diaminocykloheksanholdig platinaforbindelse som hemmer DNA-replikasjon og transkripsjon ved å danne DNA-addukter. Virkningsmekanismen er lik den for klassiske platinalegemidler, men molekylære farmakologiske studier tyder på at oksaliplatin representerer en distinkt familie av platinaforbindelser. Det har en annen cytotoksisitetsprofil enn cisplatin og kan trygt gis poliklinisk uten hydreringsbehandling. (Raymond et al, 1998) Dessuten ser det ut til at oksaliplatin interagerer synergistisk med pemetrexed. (Raymond et al, 2002) Fase I-studier evaluerte pemetrexed pluss oksaliplatin hos pasienter med solide svulster, og viste at regimet var effektivt og godt tolerert. (Misset et al, 2004) Kombinasjonen av oksaliplatin og pemetrexed ble sammenlignet med karboplatin og pemetrexed som førstelinjebehandling for avansert NSCLC i en randomisert fase II-studie. Svarprosenten var henholdsvis 27 og 33 %, og ikke statistisk forskjellig. Imidlertid var toksisiteten i oksaliplatin/pemetrexed-armen ganske lav, denne dubletten kan enkelt leveres og tolereres godt. Videre resulterer det i en 7,3 % rate av bare grad 3/4 nøytropeni og forekomsten av febril nøytropeni var 2,4 %. Dosereduksjoner skjer bare i 2,6 % sykluser. Pasientene fikk 95,3 % og 100 % av de planlagte ukentlige gjennomsnittlige dosene av henholdsvis pemetrexed og oksaliplatin. (Scagliotti et al, 2005)

Derfor virker det rimelig å teste et mindre toksisk regime også i tidlige stadier etter fullstendig (R0) reseksjon av svulsten, hvor redusert toksisitet kan forbedre gjennomførbarheten av medikamentlevering, compliance og bekvemmeligheten av behandlingen for pasienten og dermed kanskje forbedre overlevelsen . Hovedformålet med denne fase II-studien er å evaluere den kliniske gjennomførbarheten når det gjelder pasienter uten dosebegrensende toksisiteter eller for tidlig behandlingsseponering eller død av adjuvant kjemoterapi av pemetrexed etterfulgt av pemetrexed/oksaliplatin umiddelbart etter VATS hos pasienter med fullstendig reseksjon. NSCLC.