Cannabis och schizofreni: självmedicinering och agonistbehandling

Cannabismissbruksstörning (CUD) är upp till tio gånger vanligare vid schizofreni (SCZ) än i den allmänna befolkningen och förvärrar avsevärt förloppet av denna allvarliga psykiatriska störning. Eftersom SCZ förekommer hos 1 % av befolkningen, innebär samsjukligheten av CUD hos 13 % till 42 % av personer med denna sjukdom samhället ett viktigt folkhälsoproblem. För närvarande är tillgängliga behandlingar för dessa "dubbeldiagnospatienter" otillräckliga. Nya behandlingar för att begränsa cannabisanvändning hos patienter med schizofreni behövs i hög grad.

Även om grunden för substansanvändning hos patienter med SCZ inte är klar, har vissa föreslagit att användning av substanser kan "självmedicinera" negativa symtom eller de biverkningar de upplever av antipsykotisk behandling. Vi har föreslagit en alternativ formulering av denna "självmedicineringshypotes" - en neurobiologisk formulering som tyder på att en dysreglerad mesokortikolimbisk "brain reward circuit" (BRC) hos patienter med SCZ underbygger deras droganvändning, och att cannabis eller annan substansanvändning förbättrar detta oreglerade kretsar.

Vår formulering är baserad på litteratur som tyder på att de förstärkande effekterna av missbruksämnen, inklusive cannabis, kan vara relaterade till deras stimulering av dopamin (DA) neuroner i den prefrontala cortex (PFC) och det mesolimbiska systemet, nyckelkomponenter i BRC. Sålunda, enligt denna formulering, "medicinerar" cannabisanvändning de oreglerade hjärnans belöningskretsar hos patienter med SCZ och tillåter dem att ha mer normala svar på naturligt givande händelser. Med hjälp av en monetär sond kopplad till fMRI har vi visat att patienter med SCZ och samtidigt förekommande CUD (i överensstämmelse med preliminära studier från andra utredare av icke-substansmissbrukande patienter) verkligen har ett underskott i sin BRC (reducerad aktivering av nucleus accumbens) ) jämfört med normala försökspersoner. Detta förslag kommer att tillåta oss att direkt testa effekterna av cannabis på BRC hos patienter med SCZ och CUD och därmed bekräfta vår hypotes om dess effekter på dessa patienter. Dessutom syftar förslaget till att bedöma om cannabinoidagonisten dronabinol, när den ges till patienter med SCZ och CUD, också kommer att förbättra detta BRC-underskott, och därmed om dronabinol kan anses vara en potentiell tilläggsbehandling (som ges med ett antipsykotiskt läkemedel ) för att minska sin cannabisanvändning.

Studien kommer att bestå av två faser - en pilotstudie och en huvudstudie. Pilotstudien, som genomfördes på 10 patienter med "dubbel diagnos" innan huvudstudien påbörjades, kommer att fastställa dosen av oral dronabinol och THC-koncentrationen av cannabiscigaretten som ska användas i den efterföljande huvudstudien. Huvudstudien kommer att involvera 3 grupper av försökspersoner: två grupper av dubbeldiagnospatienter (med SCZ och samtidigt förekommande CUD), slumpmässigt tilldelade en av grupperna, och en grupp friska kontrollpatienter. Alla försökspersoner kommer att studeras vid baslinjen (T1) och 4 dagar senare (T2) med en monetär sond kopplad till fMRI för att utvärdera deras hjärnbelöningskretsar. Vid T1 kommer alla ämnen att testas utan någon inblandning. Vid T2 kommer patienter i grupp 1 och 2 att få både ett dronabinol (eller placebo) piller och en cannabis (eller placebo cannabis) cigarett på ett förblindat sätt innan de testas. Patienter i grupp 1 kommer att få en aktiv cannabiscigarett och ett placebo-piller; Grupp 2-patienter kommer att få ett aktivt dronabinol-piller och en placebocigarett med cannabis. Flera åtgärder kommer att vidtas för att säkerställa säkerheten för dessa patienter under användningen av cannabis och dronabinol. Grupp 3 (friska kontroller) kommer inte att få p-piller eller cannabiscigarett och kommer att fungera som en kontroll för upprepade tester. Analyser kommer att bedöma om baslinjens BRC-aktivering skiljer sig mellan patienter och kontrollgruppen, och om användning av cannabis och dronabinol vid T2 normaliserar aktivering av BRC i förhållande till T1 och i förhållande till kontroller vid T2.