Cannabis og schizofreni: selvmedisinering og agonistbehandling

Cannabisbruksforstyrrelse (CUD) er opptil ti ganger mer vanlig ved schizofreni (SCZ) enn i befolkningen generelt, og forverrer forløpet av denne alvorlige psykiatriske lidelsen betydelig. Siden SCZ forekommer hos 1 % av befolkningen, presenterer komorbiditeten av CUD hos 13 % til 42 % av personer med denne lidelsen samfunnet for et viktig folkehelseproblem. For tiden er tilgjengelige behandlinger for disse "dobbeldiagnose"-pasientene utilstrekkelige. Nye behandlinger for å begrense cannabisbruk hos pasienter med schizofreni er sårt nødvendig.

Mens grunnlaget for stoffbruk hos pasienter med SCZ ikke er klart, har noen antydet at bruk av stoffer kan "selvmedisinere" negative symptomer eller bivirkningene de opplever av antipsykotisk behandling. Vi har foreslått en alternativ formulering av denne "selvmedisineringshypotesen" - en nevrobiologisk formulering som antyder at en dysregulert mesokortikolimbisk "hjernebelønningskrets" (BRC) hos pasienter med SCZ underbygger stoffbruken deres, og at bruk av cannabis eller andre stoffer forbedrer dette uregulerte kretsløp.

Formuleringen vår er basert på litteratur som antyder at de forsterkende effektene av misbruksstoffer, inkludert cannabis, kan være relatert til deres stimulering av dopamin (DA) nevroner i den prefrontale cortex (PFC) og det mesolimbiske systemet, nøkkelkomponenter i BRC. I henhold til denne formuleringen "medisinerer" cannabisbruk de dysregulerte hjernebelønningskretsene hos pasienter med SCZ og lar dem ha mer normale reaksjoner på naturlig givende hendelser. Ved å bruke en monetær sonde knyttet til fMRI, har vi vist at pasienter med SCZ og samtidig forekommende CUD (i samsvar med foreløpige studier fra andre etterforskere av ikke-rusmisbrukende pasienter) faktisk har et underskudd i deres BRC (redusert aktivering av nucleus accumbens) ) sammenlignet med vanlige forsøkspersoner. Dette forslaget vil tillate oss å direkte teste effekten av cannabis på BRC hos pasienter med SCZ og CUD og dermed bekrefte vår hypotese angående dens effekter hos disse pasientene. I tillegg søker forslaget å vurdere om cannabinoidagonisten dronabinol, når den gis til pasienter med SCZ og CUD, også vil forbedre dette BRC-underskuddet, og dermed om dronabinol kan betraktes som en potensiell tilleggsbehandling (gitt med et antipsykotisk medikament) ) for å redusere cannabisbruken.

Studiet vil bestå av to faser - en pilotstudie og hovedstudien. Pilotstudien, fullført i 10 pasienter med "dobbeltdiagnose" før oppstart av hovedstudien, vil fastslå dosen av oral dronabinol og THC-konsentrasjonen til cannabissigaretten som skal brukes i den påfølgende hovedstudien. Hovedstudien vil involvere 3 grupper av forsøkspersoner: to grupper med dobbeltdiagnosepasienter (med SCZ og samtidig forekommende CUD), tilfeldig tildelt en av gruppene, og en gruppe friske kontrollpasienter. Alle forsøkspersonene vil bli studert ved baseline (T1) og 4 dager senere (T2) med en monetær sonde knyttet til fMRI for å evaluere hjernens belønningskretser. På T1 vil alle forsøkspersoner bli testet uten intervensjon. Ved T2 vil pasienter i gruppe 1 og 2 få både en dronabinol (eller placebo) pille og en cannabis (eller placebo cannabis) sigarett på en blind måte før testing. Gruppe 1-pasienter vil motta en aktiv cannabissigarett og en placebo-pille; Gruppe 2-pasienter vil motta en aktiv dronabinol-pille og en placebo cannabissigarett. Flere tiltak vil bli iverksatt for å sikre sikkerheten til disse pasientene under bruk av cannabis og dronabinol. Gruppe 3 (friske kontroller) vil ikke motta pille- eller cannabissigarett og vil fungere som en kontroll for gjentatt testing. Analyser vil vurdere om baseline BRC-aktivering er forskjellig mellom pasienter og kontrollgruppe, og om bruk av cannabis og dronabinol ved T2 normaliserer aktivering av BRC i forhold til T1 og i forhold til kontroller ved T2.