Cannabis e esquizofrenia: automedicação e tratamento com agonistas

O transtorno do uso de Cannabis (CUD) é até dez vezes mais comum na esquizofrenia (SCZ) do que na população em geral, e piora substancialmente o curso desse transtorno psiquiátrico grave. Como a SCZ ocorre em 1% da população, a comorbidade de CUD em 13% a 42% das pessoas com esse distúrbio apresenta à sociedade um importante problema de saúde pública. No momento, os tratamentos disponíveis para esses pacientes de "diagnóstico duplo" são inadequados. Novos tratamentos para limitar o uso de cannabis em pacientes com esquizofrenia são extremamente necessários.

Embora a base do uso de substâncias em pacientes com SCZ não seja clara, alguns sugeriram que o uso de substâncias pode "automedicar" os sintomas negativos ou os efeitos colaterais que eles experimentam com o tratamento antipsicótico. Propusemos uma formulação alternativa dessa "hipótese da automedicação" -- uma formulação neurobiológica sugerindo que um "circuito de recompensa cerebral" (BRC) mesocorticolímbico desregulado em pacientes com SCZ sustenta o uso de substâncias e que o uso de cannabis ou outras substâncias melhora esse circuito desregulado.

Nossa formulação é baseada na literatura sugerindo que os efeitos reforçadores de substâncias de abuso, incluindo a cannabis, podem estar relacionados à estimulação dos neurônios dopaminérgicos (DA) no córtex pré-frontal (PFC) e no sistema mesolímbico, componentes-chave do BRC. Assim, de acordo com esta formulação, o uso de cannabis "medica" o circuito de recompensa cerebral desregulado em pacientes com SCZ e permite que eles tenham respostas mais normais a eventos naturalmente gratificantes. Usando uma sonda monetária ligada ao fMRI, demonstramos que os pacientes com SCZ e CUD co-ocorrente (de acordo com estudos preliminares de outros investigadores de pacientes sem abuso de substâncias) realmente têm um déficit em seu BRC (ativação reduzida do núcleo accumbens ) em comparação com indivíduos normais. Esta proposta nos permitirá testar diretamente os efeitos da cannabis no BRC em pacientes com SCZ e CUD e, assim, confirmar nossa hipótese sobre seus efeitos nesses pacientes. Além disso, a proposta busca avaliar se o agonista canabinóide dronabinol, quando administrado a pacientes com SCZ e CUD, também melhorará esse déficit de BRC e, portanto, se o dronabinol poderia ser considerado um potencial tratamento adjuvante (administrado com um medicamento antipsicótico ) para diminuir o uso de cannabis.

O estudo consistirá em duas fases - um Estudo Piloto e o Estudo Principal. O Estudo Piloto, concluído em 10 pacientes com "diagnóstico duplo" antes do início do Estudo Principal, estabelecerá a dose de dronabinol oral e a concentração de THC do cigarro de cannabis a ser usada no Estudo Principal subsequente. O Estudo Principal envolverá 3 grupos de indivíduos: dois grupos de pacientes com diagnóstico duplo (com SCZ e CUD co-ocorrente), designados aleatoriamente para um dos grupos, e um grupo de pacientes de controle saudáveis. Todos os indivíduos serão estudados no início (T1) e 4 dias depois (T2) com uma sonda monetária ligada a fMRI para avaliar seus circuitos de recompensa cerebral. Em T1 todos os sujeitos serão testados sem nenhuma intervenção. Em T2, os pacientes dos Grupos 1 e 2 receberão uma pílula de dronabinol (ou placebo) e um cigarro de cannabis (ou placebo de cannabis) de forma cega antes do teste. Os pacientes do grupo 1 receberão um cigarro de cannabis ativo e uma pílula de placebo; Os pacientes do grupo 2 receberão uma pílula ativa de dronabinol e um cigarro placebo de maconha. Várias medidas serão tomadas para garantir a segurança desses pacientes durante o uso de cannabis e dronabinol. Grupo 3 (controles saudáveis) não receberá pílula ou cigarro de cannabis e servirá como controle para testes repetidos. As análises avaliarão se a ativação basal do BRC é diferente entre os pacientes e o grupo controle, e se o uso de cannabis e de dronabinol em T2 normaliza a ativação do BRC em relação a T1 e em relação aos controles em T2.