Cannabis e schizofrenia: automedicazione e trattamento agonistico

Il disturbo da uso di cannabis (CUD) è fino a dieci volte più comune nella schizofrenia (SCZ) che nella popolazione generale e peggiora sostanzialmente il decorso di questo grave disturbo psichiatrico. Poiché la SCZ si verifica nell'1% della popolazione, la comorbidità della CUD nel 13-42% delle persone con questo disturbo presenta alla società un importante problema di salute pubblica. Al momento, i trattamenti disponibili per questi pazienti con "doppia diagnosi" sono inadeguati. Sono assolutamente necessari nuovi trattamenti per limitare l'uso di cannabis nei pazienti con schizofrenia.

Sebbene la base dell'uso di sostanze nei pazienti con SCZ non sia chiara, alcuni hanno suggerito che l'uso di sostanze può "auto-medicare" i sintomi negativi o gli effetti collaterali che sperimentano dal trattamento antipsicotico. Abbiamo proposto una formulazione alternativa di questa "ipotesi di automedicazione" -- una formulazione neurobiologica che suggerisce che un "circuito di ricompensa cerebrale" (BRC) mesocorticolimbico disregolato nei pazienti con SCZ è alla base del loro uso di sostanze, e che l'uso di cannabis o di altre sostanze migliora questo circuiti disregolati.

La nostra formulazione si basa sulla letteratura che suggerisce che gli effetti rinforzanti delle sostanze di abuso, inclusa la cannabis, possono essere correlati alla loro stimolazione dei neuroni della dopamina (DA) nella corteccia prefrontale (PFC) e nel sistema mesolimbico, componenti chiave del BRC. Pertanto, secondo questa formulazione, l'uso di cannabis "medica" il circuito di ricompensa cerebrale disregolato nei pazienti con SCZ e consente loro di avere risposte più normali a eventi naturalmente gratificanti. Utilizzando una sonda monetaria collegata alla fMRI, abbiamo dimostrato che i pazienti con SCZ e CUD concomitante (in accordo con studi preliminari di altri ricercatori di pazienti non abusanti di sostanze) hanno effettivamente un deficit all'interno del loro BRC (ridotta attivazione del nucleo accumbens ) rispetto ai soggetti normali. Questa proposta ci consentirà di testare direttamente gli effetti della cannabis sul BRC nei pazienti con SCZ e CUD e quindi di confermare la nostra ipotesi sui suoi effetti in questi pazienti. Inoltre, la proposta cerca di valutare se l'agonista dei cannabinoidi dronabinol, quando somministrato a pazienti con SCZ e CUD, migliorerà anche questo deficit di BRC e, quindi, se il dronabinol potrebbe essere considerato un potenziale trattamento aggiuntivo (somministrato con un farmaco antipsicotico ) per diminuire il loro consumo di cannabis.

Lo studio si articolerà in due fasi: uno studio pilota e lo studio principale. Lo studio pilota, completato in 10 pazienti con "doppia diagnosi" prima dell'inizio dello studio principale, stabilirà la dose di dronabinol orale e la concentrazione di THC della sigaretta di cannabis da utilizzare nel successivo studio principale. Lo studio principale coinvolgerà 3 gruppi di soggetti: due gruppi di pazienti con doppia diagnosi (con SCZ e CUD concomitante), assegnati in modo casuale a uno dei gruppi, e un gruppo di pazienti sani di controllo. Tutti i soggetti saranno studiati al basale (T1) e 4 giorni dopo (T2) con una sonda monetaria collegata a fMRI per valutare il loro circuito di ricompensa cerebrale. Al T1 tutti i soggetti saranno testati senza alcun intervento. Al T2, i pazienti nei gruppi 1 e 2 riceveranno sia una pillola di dronabinol (o placebo) che una sigaretta di cannabis (o cannabis placebo) in cieco prima del test. I pazienti del gruppo 1 riceveranno una sigaretta di cannabis attiva e una pillola placebo; I pazienti del gruppo 2 riceveranno una pillola di dronabinol attiva e una sigaretta di cannabis placebo. Saranno prese molteplici misure per garantire la sicurezza di questi pazienti durante l'uso di cannabis e dronabinol. Il gruppo 3 (controlli sani) non riceverà pillole o sigarette di cannabis e servirà come controllo per test ripetuti. Le analisi valuteranno se l'attivazione di BRC al basale è diversa tra i pazienti e il gruppo di controllo e se l'uso di cannabis e di dronabinol a T2 normalizza l'attivazione di BRC rispetto a T1 e rispetto ai controlli a T2.