Cannabis en schizofrenie: zelfmedicatie en behandeling met agonisten

Cannabisgebruiksstoornis (CUD) komt tot tien keer vaker voor bij schizofrenie (SCZ) dan bij de algemene bevolking, en verergert het beloop van deze ernstige psychiatrische stoornis aanzienlijk. Aangezien SCZ bij 1% van de bevolking voorkomt, stelt de comorbiditeit van CUD bij 13% tot 42% van de mensen met deze aandoening de samenleving voor een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. Op dit moment zijn de beschikbare behandelingen voor deze patiënten met "dubbele diagnose" ontoereikend. Nieuwe behandelingen om het cannabisgebruik bij patiënten met schizofrenie te beperken zijn hard nodig.

Hoewel de basis van middelengebruik bij patiënten met SCZ niet duidelijk is, hebben sommigen gesuggereerd dat het gebruik van middelen negatieve symptomen of de bijwerkingen die ze ervaren van antipsychotische behandeling "zelfmedicatie" kunnen geven. We hebben een alternatieve formulering van deze "zelfmedicatiehypothese" voorgesteld - een neurobiologische formulering die suggereert dat een ontregeld mesocorticolimbisch "hersenbeloningscircuit" (BRC) bij patiënten met SCZ hun middelengebruik onderbouwt, en dat cannabis- of ander middelengebruik dit verbetert. ontregelde circuits.

Onze formulering is gebaseerd op literatuur die suggereert dat de versterkende effecten van misbruikende middelen, waaronder cannabis, mogelijk verband houden met hun stimulatie van dopamine (DA) neuronen in de prefrontale cortex (PFC) en het mesolimbische systeem, sleutelcomponenten van het BRC. Volgens deze formulering 'mediceert' cannabisgebruik dus het ontregelde hersenbeloningscircuit bij patiënten met SCZ en stelt het hen in staat om meer normale reacties te hebben op gebeurtenissen die van nature lonend zijn. Met behulp van een monetaire sonde gekoppeld aan fMRI hebben we aangetoond dat patiënten met SCZ en co-optredende CUD (in overeenstemming met voorbereidende studies van andere onderzoekers van niet-substantiële misbruikende patiënten) inderdaad een tekort hebben in hun BRC (verminderde activering van de nucleus accumbens). ) in vergelijking met normale proefpersonen. Dit voorstel stelt ons in staat om de effecten van cannabis op het BRC rechtstreeks te testen bij patiënten met SCZ en CUD en zo onze hypothese over de effecten ervan bij deze patiënten te bevestigen. Daarnaast probeert het voorstel te beoordelen of de cannabinoïde-agonist dronabinol, wanneer gegeven aan patiënten met SCZ en CUD, ook dit BRC-tekort zal verbeteren, en dus of dronabinol kan worden beschouwd als een mogelijke aanvullende behandeling (toegediend met een antipsychoticum). ) om hun cannabisgebruik te verminderen.

De studie zal uit twee fasen bestaan: een pilootstudie en de hoofdstudie. De pilotstudie, uitgevoerd bij 10 patiënten met "dubbele diagnose" voorafgaand aan de start van de hoofdstudie, zal de dosis orale dronabinol en de THC-concentratie van de cannabissigaret bepalen die in de daaropvolgende hoofdstudie moeten worden gebruikt. Bij de hoofdstudie zullen 3 groepen proefpersonen betrokken zijn: twee groepen patiënten met dubbele diagnose (met SCZ en gelijktijdig optredende CUD), willekeurig toegewezen aan een van de groepen, en een groep gezonde controlepatiënten. Alle proefpersonen zullen bij baseline (T1) en 4 dagen later (T2) worden bestudeerd met een monetaire sonde gekoppeld aan fMRI om hun hersenbeloningscircuit te evalueren. Op T1 worden alle proefpersonen zonder tussenkomst getest. Bij T2 krijgen patiënten in Groep 1 en 2 zowel een dronabinol (of placebo) pil als een cannabis (of placebo cannabis) sigaret op een geblindeerde manier vóór het testen. Groep 1-patiënten krijgen een actieve cannabissigaret en een placebopil; Groep 2-patiënten krijgen een actieve dronabinol-pil en een placebo-cannabissigaret. Er zullen meerdere maatregelen worden genomen om de veiligheid van deze patiënten tijdens het gebruik van cannabis en dronabinol te waarborgen. Groep 3 (gezonde controles) krijgt geen pil of cannabissigaret en dient als controle voor herhaald testen. Analyses zullen beoordelen of baseline BRC-activering verschilt tussen patiënten en de controlegroep, en of gebruik van cannabis en dronabinol op T2 de activering van BRC normaliseert ten opzichte van T1 en ten opzichte van controles op T2.