Cannabis y esquizofrenia: automedicación y tratamiento agonista

El trastorno por consumo de cannabis (CUD) es hasta diez veces más común en la esquizofrenia (SCZ) que en la población general, y empeora sustancialmente el curso de este grave trastorno psiquiátrico. Dado que SCZ ocurre en el 1% de la población, la comorbilidad de CUD en 13% a 42% de las personas con este trastorno presenta a la sociedad un importante problema de salud pública. En la actualidad, los tratamientos disponibles para estos pacientes de "diagnóstico dual" son inadecuados. Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para limitar el consumo de cannabis en pacientes con esquizofrenia.

Si bien la base del uso de sustancias en pacientes con SCZ no está clara, algunos han sugerido que el uso de sustancias puede "automedicarse" con los síntomas negativos o los efectos secundarios que experimentan con el tratamiento antipsicótico. Hemos propuesto una formulación alternativa de esta "hipótesis de automedicación": una formulación neurobiológica que sugiere que un "circuito de recompensa cerebral" (BRC) mesocorticolímbico desregulado en pacientes con SCZ sustenta su consumo de sustancias, y que el consumo de cannabis u otras sustancias mejora este circuitos desregulados.

Nuestra formulación se basa en la literatura que sugiere que los efectos de refuerzo de las sustancias de abuso, incluido el cannabis, pueden estar relacionados con su estimulación de las neuronas de dopamina (DA) en la corteza prefrontal (PFC) y el sistema mesolímbico, componentes clave del BRC. Por lo tanto, de acuerdo con esta formulación, el uso de cannabis "medica" el circuito de recompensa cerebral desregulado en pacientes con SCZ y les permite tener respuestas más normales a eventos naturalmente gratificantes. Usando una sonda monetaria vinculada a fMRI, hemos demostrado que los pacientes con SCZ y CUD concurrente (de acuerdo con estudios preliminares de otros investigadores de pacientes que no abusan de sustancias) tienen un déficit dentro de su BRC (activación reducida del núcleo accumbens ) en comparación con sujetos normales. Esta propuesta nos permitirá probar directamente los efectos del cannabis en el BRC en pacientes con SCZ y CUD y así confirmar nuestra hipótesis sobre sus efectos en estos pacientes. Además, la propuesta busca evaluar si el agonista cannabinoide dronabinol, cuando se administra a pacientes con SCZ y CUD, también mejorará este déficit de BRC y, por lo tanto, si el dronabinol podría considerarse como un posible tratamiento adyuvante (administrado con un medicamento antipsicótico ) para disminuir su consumo de cannabis.

El estudio constará de dos fases: un estudio piloto y el estudio principal. El estudio piloto, completado en 10 pacientes con "diagnóstico dual" antes del inicio del estudio principal, establecerá la dosis de dronabinol oral y la concentración de THC del cigarrillo de cannabis que se usará en el estudio principal posterior. El estudio principal involucrará a 3 grupos de sujetos: dos grupos de pacientes con diagnóstico dual (con SCZ y CUD concurrente), asignados aleatoriamente a uno de los grupos, y un grupo de pacientes sanos de control. Todos los sujetos serán estudiados al inicio (T1) y 4 días después (T2) con una sonda monetaria vinculada a fMRI para evaluar su circuito de recompensa cerebral. En T1 todos los sujetos serán evaluados sin ninguna intervención. En T2, los pacientes de los Grupos 1 y 2 recibirán una pastilla de dronabinol (o placebo) y un cigarrillo de cannabis (o cannabis placebo) a ciegas antes de la prueba. Los pacientes del grupo 1 recibirán un cigarrillo de cannabis activo y una pastilla de placebo; Los pacientes del grupo 2 recibirán una pastilla activa de dronabinol y un cigarrillo de cannabis de placebo. Se tomarán múltiples medidas para garantizar la seguridad de estos pacientes durante el uso de cannabis y dronabinol. El grupo 3 (controles sanos) no recibirá píldora ni cigarrillo de cannabis y servirá como control para pruebas repetidas. Los análisis evaluarán si la activación de BRC inicial es diferente entre los pacientes y el grupo de control, y si el uso de cannabis y de dronabinol en T2 normaliza la activación de BRC en relación con T1 y en relación con los controles en T2.