Doseskaleringsstudie av en självkomplementär adenoassocierad viral vektor för genöverföring vid hemofili B

Inklusionskriterier:

• Män ≥ 18 år med fastställd allvarlig HB (FIX:C<1u/dl),
• Behandlat/exponerat för FIX-produkter (t.ex. koncentrat eller färskfryst plasma) i minst 10 år eller 50 exponeringsdagar.
• Minst i genomsnitt 3 blödningsepisoder per år som kräver FIX-infusioner eller profylaktiska FIX-infusioner på grund av frekventa tidigare blödningsepisoder
• Kunna ge informerat samtycke och uppfylla kraven i rättegången
• För närvarande fri från hämmare och har ingen historia av hämmare av FIX-protein
• En negativ familjehistoria för utveckling av en inhibitor,
• Villig att utöva en pålitlig barriärmetod för preventivmedel tills 3 sekventiella prover är negativa för vektorgenom med vår PCR-analys.

Exklusions kriterier:

• Bevis på aktiv infektion med hepatit B- eller C-virus som återspeglas av HBsAg- respektive NCV RNA-positivitet. För att anses vara negativ för aktiv infektion krävs två negativa analyser med minst sex månaders intervall.
• Exponering för hepatit B eller C som för närvarande är på antiviral terapi.

• Serologiska bevis på HTLV eller aktiv HIV-infektion. Individer som effektivt behandlas med antiretroviral terapi är berättigade. Specifika kriterier för behandlingens effektivitet inkluderar följande:

  • Dokumenterat CD4+ T-cellantal på > 350 celler/mm^3.
  • HIV-1 RNA-virusmängd < 400 kopior/ml under minst de senaste 12 månaderna, inklusive minst 2 testresultat av viral belastning på < 400 kopior/ml under det omedelbara 12-månadersintervallet före screening.
  • Screening HIV-RNA virusmängd < 400 kopior/ml.
  • Stabil HAART-regim (läkemedel av minst 2 olika klasser) i minst 12 månader före studiestart. Ändringar av behandlingsregimen för att underlätta doseringen och som svar på toxicitet är tillåtna.
  • Dokumenterade och bekräftade (upprepade) virusmängder på ≥ 400 kopior/ml under 12 månaders tidsintervall före screening är grunder för uteslutning även om en enda, obekräftad "glimt" på ≥ 400 kopior/ml är tillåten.
• Signifikant leverdysfunktion som definieras av ett onormalt ALAT (alanintransaminas), bilirubin, alkaliskt fosfatas eller INR. Potentiella deltagare som har genomgått en leverbiopsi under de senaste 3 åren kommer att exkluderas om de har signifikant fibros på 3 eller 4 enligt en skala från 0-4.
• Kranskärlssjukdom som ett komorbidt tillstånd
• Trombocytantal <50 x 10^9/l
• Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl
• Hypertoni med systoliskt blodtryck (BP) ≥ 140 mmHg eller diastoliskt BP ≥ 90 mmHg
• Historik av aktiv tuberkulos, svampsjukdom eller annan kronisk infektion
• Historik av kronisk sjukdom som negativt skulle påverka prestationsförmågan annat än hemofil artropati
• Detekterbara antikroppar reaktiva med AAV8
• Försökspersoner som inte är villiga att tillhandahålla de erforderliga spermaproverna
• Dålig prestationsstatus (WHO prestationsstatuspoäng >1) eller
• Fick en AAV-vektor eller något annat genöverföringsmedel under de senaste 6 månaderna
• Förekomst av lungknölar misstänkta för malignitet vid screening av brösttomografi
• Förekomst av leveravvikelser misstänkta för malignitet vid screening av leverultraljud