Studio di aumento della dose di un vettore virale adeno-associato complementare per il trasferimento genico nell'emofilia B

Criterio di inclusione:

• Maschi di età ≥ 18 anni con HB grave accertata (FIX:C<1u/dl),
• Trattati/esposti a prodotti FIX (ad es. concentrati o plasma fresco congelato) per almeno 10 anni o 50 giorni di esposizione.
• Un minimo di una media di 3 episodi emorragici all'anno che richiedono infusioni di FIX o infusioni profilattiche di FIX a causa di frequenti precedenti episodi di sanguinamento
• In grado di fornire il consenso informato e soddisfare i requisiti della sperimentazione
• Attualmente privo di inibitore e non ha una storia di inibitori della proteina FIX
• Una storia familiare negativa per lo sviluppo di un inibitore,
• Disposto a praticare un metodo contraccettivo di barriera affidabile fino a quando 3 campioni sequenziali non saranno negativi per i genomi vettoriali utilizzando il nostro test PCR.

Criteri di esclusione:

• Evidenza di infezione attiva con virus dell'epatite B o C come evidenziato rispettivamente dalla positività HBsAg o NCV RNA. Per essere considerato negativo per infezione attiva, sono necessari due test negativi a un intervallo minimo di sei mesi.
• Esposizione all'epatite B o C che sono attualmente in terapia antivirale.

• Evidenza sierologica di HTLV o infezione attiva da HIV. Sono ammissibili gli individui che sono effettivamente trattati con terapia antiretrovirale. I criteri specifici per l'efficacia del trattamento includono quanto segue:

  • Conta documentata di linfociti T CD4+ > 350 cellule/mm^3.
  • Carica virale dell'RNA dell'HIV-1 <400 copie/ml per almeno gli ultimi 12 mesi, inclusi almeno 2 risultati del test della carica virale <400 copie/ml durante l'intervallo di 12 mesi immediatamente prima dello screening.
  • Screening della carica virale dell'HIV-RNA < 400 copie/ml.
  • Regime HAART stabile (farmaci di almeno 2 classi diverse) per almeno 12 mesi prima dell'ingresso nello studio. Sono consentite modifiche del regime di trattamento per comodità di dosaggio e in risposta alla tossicità.
  • Le cariche virali documentate e confermate (ripetute) di ≥ 400 copie/ml durante l'intervallo di tempo di 12 mesi prima dello screening sono basi per l'esclusione, sebbene sia consentito un singolo "scorcio" non confermato di ≥ 400 copie/ml.
• Disfunzione epatica significativa definita da valori anormali di ALT (alanina transaminasi), bilirubina, fosfatasi alcalina o INR. I potenziali partecipanti che hanno subito una biopsia epatica negli ultimi 3 anni saranno esclusi se hanno una fibrosi significativa di 3 o 4 valutata su una scala da 0 a 4.
• La malattia coronarica come condizione di comorbilità
• Conta piastrinica <50 x 10^9/l
• Creatinina ≥ 1,5 mg/dl
• Ipertensione con pressione arteriosa sistolica (PA) ≥ 140 mmHg o pressione diastolica ≥ 90 mmHg
• Storia di tubercolosi attiva, malattia fungina o altra infezione cronica
• Storia di malattia cronica che potrebbe influire negativamente sulle prestazioni diverse dall'artropatia emofilica
• Anticorpi rilevabili reattivi con AAV8
• Soggetti che non sono disposti a fornire i campioni di sperma richiesti
• Performance status scarso (punteggio di performance status OMS >1) o
• Ha ricevuto un vettore AAV o qualsiasi altro agente di trasferimento genico nei 6 mesi precedenti
• Presenza di noduli polmonari sospetti di malignità alla tomografia toracica di screening
• Presenza di anomalie epatiche sospette di malignità allo screening ecografico del fegato