Dosis-escalatiestudie van een zelfcomplementaire adeno-geassocieerde virale vector voor genoverdracht bij hemofilie B

Inclusiecriteria:

• Mannen ≥ 18 jaar met vastgestelde ernstige HB (FIX:C<1u/dl),
• Behandeld/blootgesteld aan FIX-producten (bijv. concentraten of vers ingevroren plasma) gedurende ten minste 10 jaar of 50 blootstellingsdagen.
• Minimaal gemiddeld 3 bloedingen per jaar waarvoor FIX-infusies of profylactische FIX-infusies nodig zijn vanwege frequente eerdere bloedingen
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan de vereisten van het onderzoek
• Momenteel vrij van remmer en geen voorgeschiedenis van remmers voor FIX-eiwit
• Een negatieve familiegeschiedenis voor de ontwikkeling van een remmer,
• Bereid om een ​​betrouwbare barrièremethode van anticonceptie toe te passen totdat 3 opeenvolgende monsters negatief zijn voor vectorgenomen met behulp van onze PCR-assay.

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van actieve infectie met het hepatitis B- of C-virus zoals weergegeven door respectievelijk HBsAg- of NCV-RNA-positiviteit. Om als negatief te worden beschouwd voor actieve infectie, zijn twee negatieve tests met een interval van minimaal zes maanden vereist.
• Blootstelling aan hepatitis B of C die momenteel antivirale therapie ondergaan.

• Serologisch bewijs van HTLV of actieve hiv-infectie. Personen die effectief worden behandeld met antiretrovirale therapie komen in aanmerking. Specifieke criteria voor de effectiviteit van de behandeling zijn onder meer:

  • Gedocumenteerd aantal CD4+ T-cellen van > 350 cellen/mm^3.
  • Hiv-1 RNA virale belasting < 400 kopieën/ml gedurende ten minste de afgelopen 12 maanden, waaronder ten minste 2 virale belastingstestresultaten van < 400 kopieën/ml tijdens het onmiddellijke interval van 12 maanden voorafgaand aan de screening.
  • Screening HIV-RNA viral load < 400 kopieën/ml.
  • Stabiel HAART-regime (geneesmiddelen van ten minste 2 verschillende klassen) gedurende ten minste 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie. Wijzigingen in het behandelingsregime voor het gemak van dosering en als reactie op toxiciteit zijn toegestaan.
  • Gedocumenteerde en bevestigde (herhaalde) virale ladingen van ≥ 400 kopieën/ml gedurende het tijdsinterval van 12 maanden voorafgaand aan de screening vormen een basis voor uitsluiting, hoewel een enkele, onbevestigde "glimp" van ≥ 400 kopieën/ml is toegestaan.
• Significante leverdisfunctie zoals gedefinieerd door een abnormale ALAT (alaninetransaminase), bilirubine, alkalische fosfatase of INR. Potentiële deelnemers die in de afgelopen 3 jaar een leverbiopsie hebben ondergaan, worden uitgesloten als ze significante fibrose van 3 of 4 hebben, zoals beoordeeld op een schaal van 0-4.
• Coronaire hartziekte als comorbide aandoening
• Aantal bloedplaatjes van <50 x 10^9/l
• Creatinine ≥ 1,5 mg/dl
• Hypertensie met systolische bloeddruk (BP) ≥ 140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 90 mmHg
• Geschiedenis van actieve tuberculose, schimmelziekte of andere chronische infectie
• Geschiedenis van een chronische ziekte die de prestaties negatief zou beïnvloeden, behalve hemofiele artropathie
• Detecteerbare antilichamen die reageren met AAV8
• Onderwerpen die niet bereid zijn om de vereiste spermamonsters te verstrekken
• Slechte prestatiestatus (WHO prestatiestatusscore >1) of
• In de afgelopen 6 maanden een AAV-vector of een ander genoverdrachtsmiddel ontvangen
• Aanwezigheid van longknobbel(s) verdacht van maligniteit bij screening thoraxtomografie
• Aanwezigheid van leverafwijkingen verdacht van maligniteit bij screening lever echografie