Estudio de aumento de dosis de un vector viral autocomplementario adenoasociado para la transferencia de genes en la hemofilia B

Criterios de inclusión:

• Varones ≥ 18 años con HB grave establecida (FIX:C<1u/dl),
• Tratado/expuesto a productos FIX (p. ej., concentrados o plasma fresco congelado) durante al menos 10 años o 50 días de exposición.
• Un mínimo de un promedio de 3 episodios hemorrágicos por año que requieran infusiones de FIX o infusiones profilácticas de FIX debido a frecuentes episodios hemorrágicos previos
• Capaz de dar su consentimiento informado y cumplir con los requisitos del ensayo.
• Actualmente libre de inhibidor y sin antecedentes de inhibidores de la proteína FIX
• Una historia familiar negativa para el desarrollo de un inhibidor,
• Dispuesto a practicar un método anticonceptivo de barrera confiable hasta que 3 muestras secuenciales sean negativas para genomas de vectores utilizando nuestro ensayo de PCR.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de infección activa por el virus de la hepatitis B o C reflejada por la positividad del ARN de HBsAg o NCV, respectivamente. Para ser considerado negativo para infección activa, se requieren dos análisis negativos en un intervalo mínimo de seis meses.
• Exposición a Hepatitis B o C que actualmente están en terapia antiviral.

• Evidencia serológica de HTLV o infección activa por VIH. Las personas que están siendo tratadas efectivamente con terapia antirretroviral son elegibles. Los criterios específicos para la eficacia del tratamiento incluyen los siguientes:

  • Recuento documentado de células T CD4+ > 350 células/mm^3.
  • Carga viral de ARN del VIH-1 < 400 copias/ml durante al menos los últimos 12 meses, incluidos al menos 2 resultados de pruebas de carga viral de < 400 copias/ml durante el intervalo inmediato de 12 meses antes de la selección.
  • Detección de carga viral de ARN-VIH < 400 copias/ml.
  • Régimen HAART estable (medicamentos de al menos 2 clases diferentes) durante al menos 12 meses antes del ingreso al estudio. Se permiten cambios en el régimen de tratamiento por conveniencia de dosificación y en respuesta a la toxicidad.
  • Las cargas virales documentadas y confirmadas (repetidas) de ≥ 400 copias/ml durante el intervalo de tiempo de 12 meses antes de la selección son bases para la exclusión, aunque se permite un único "vislumbre" no confirmado de ≥ 400 copias/ml.
• Disfunción hepática significativa definida por una ALT (alanina transaminasa), bilirrubina, fosfatasa alcalina o INR anormales. Los participantes potenciales que se hayan sometido a una biopsia de hígado en los últimos 3 años serán excluidos si tienen una fibrosis significativa de 3 o 4 según una escala de 0 a 4.
• La enfermedad arterial coronaria como condición comórbida
• Recuento de plaquetas <50 x 10^9/l
• Creatinina ≥ 1,5 mg/dl
• Hipertensión con presión arterial sistólica (PA) ≥ 140 mmHg o PA diastólica ≥ 90 mmHg
• Antecedentes de tuberculosis activa, enfermedad fúngica u otra infección crónica
• Historial de enfermedad crónica que afectaría negativamente el rendimiento, además de la artropatía hemofílica
• Anticuerpos detectables reactivos con AAV8
• Sujetos que no están dispuestos a proporcionar las muestras de semen requeridas
• Estado funcional deficiente (puntuación del estado funcional de la OMS >1) o
• Recibió un vector AAV o cualquier otro agente de transferencia de genes en los 6 meses anteriores
• Presencia de nódulo(s) pulmonar(es) sospechoso(s) de malignidad en la tomografía torácica de cribado
• Presencia de anomalías hepáticas sospechosas de malignidad en la ecografía hepática de cribado