Dosis-eskaleringsundersøgelse af en selvkomplementær adeno-associeret viral vektor til genoverførsel i hæmofili B

Inklusionskriterier:

• Mænd ≥ 18 år med etableret alvorlig HB (FIX:C<1u/dl),
• Behandlet/udsat for FIX-produkter (f.eks. koncentrater eller friskfrosset plasma) i mindst 10 år eller 50 eksponeringsdage.
• Mindst et gennemsnit på 3 blødningsepisoder om året, der kræver FIX-infusioner eller profylaktiske FIX-infusioner på grund af hyppige tidligere blødningsepisoder
• I stand til at give informeret samtykke og overholde kravene i forsøget
• I øjeblikket fri for inhibitor og har ingen historie med inhibitorer til FIX-protein
• En negativ familiehistorie for udvikling af en inhibitor,
• Villig til at praktisere en pålidelig barrieremetode til prævention, indtil 3 sekventielle prøver er negative for vektorgenomer ved hjælp af vores PCR-assay.

Ekskluderingskriterier:

• Bevis for aktiv infektion med hepatitis B- eller C-virus som afspejlet af henholdsvis HBsAg- eller NCV RNA-positivitet. For at blive betragtet som negativ for aktiv infektion kræves to negative analyser med mindst seks måneders interval.
• Eksponering for hepatitis B eller C, som i øjeblikket er i antiviral behandling.

• Serologiske tegn på HTLV eller aktiv HIV-infektion. Personer, der effektivt behandles med antiretroviral terapi, er kvalificerede. Specifikke kriterier for effektiviteten af ​​behandlingen omfatter følgende:

  • Dokumenteret CD4+ T-celletal på > 350 celler/mm^3.
  • HIV-1 RNA viral load < 400 kopi/ml i mindst de seneste 12 måneder, inklusive mindst 2 viral load testresultater på < 400 kopi/ml i løbet af det umiddelbare 12 måneders interval forud for screening.
  • Screening af HIV-RNA viral belastning < 400 kopier/ml.
  • Stabil HAART-kur (lægemidler af mindst 2 forskellige klasser) i mindst 12 måneder før studiestart. Ændringer i behandlingsregimet for at lette doseringen og som reaktion på toksicitet er tilladt.
  • Dokumenterede og bekræftede (gentagne) virale belastninger på ≥ 400 kopier/ml i løbet af 12 måneders tidsinterval forud for screening er grundlag for udelukkelse, selvom et enkelt, ubekræftet "glimt" på ≥ 400 kopier/ml er tilladt.
• Betydelig leverdysfunktion som defineret ved en unormal ALT (alanintransaminase), bilirubin, alkalisk fosfatase eller INR. Potentielle deltagere, som har fået foretaget en leverbiopsi inden for de seneste 3 år, vil blive udelukket, hvis de har signifikant fibrose på 3 eller 4 som vurderet på en skala fra 0-4.
• Koronararteriesygdom som en comorbid tilstand
• Blodpladetal på <50 x 10^9/l
• Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl
• Hypertension med systolisk blodtryk (BP) ≥ 140 mmHg eller diastolisk BP ≥ 90 mmHg
• Anamnese med aktiv tuberkulose, svampesygdom eller anden kronisk infektion
• Anamnese med kronisk sygdom, der ville påvirke ydeevnen negativt ud over hæmofil artropati
• Påviselige antistoffer reaktive med AAV8
• Forsøgspersoner, der ikke er villige til at give de nødvendige sædprøver
• Dårlig præstationsstatus (WHO præstationsstatusscore >1) eller
• Modtaget en AAV-vektor eller et hvilket som helst andet genoverførselsmiddel i de foregående 6 måneder
• Tilstedeværelse af lungeknude(r), der mistænkes for malignitet ved screening af brysttomografi
• Tilstedeværelse af leverabnormiteter, der mistænkes for malignitet, ved screening af leverultralyd