Étude d'escalade de dose d'un vecteur viral adéno-associé auto-complémentaire pour le transfert de gènes dans l'hémophilie B

Critère d'intégration:

• Hommes ≥ 18 ans atteints d'hépatite B grave établie (FIX : C<1 u/dl),
• Traité/exposé à des produits FIX (par exemple, concentrés ou plasma frais congelé) pendant au moins 10 ans ou 50 jours d'exposition.
• Un minimum d'une moyenne de 3 épisodes hémorragiques par an nécessitant des perfusions de FIX ou des perfusions prophylactiques de FIX en raison d'épisodes hémorragiques antérieurs fréquents
• Capable de donner un consentement éclairé et de se conformer aux exigences de l'essai
• Actuellement sans inhibiteur et sans antécédent d'inhibiteurs de la protéine FIX
• Une histoire familiale négative pour le développement d'un inhibiteur,
• Disposé à pratiquer une méthode de contraception barrière fiable jusqu'à ce que 3 échantillons séquentiels soient négatifs pour les génomes de vecteurs en utilisant notre test PCR.

Critère d'exclusion:

• Preuve d'une infection active par le virus de l'hépatite B ou C telle que reflétée par la positivité de l'ARN HBsAg ou NCV, respectivement. Pour être considéré comme négatif pour une infection active, deux tests négatifs à un minimum de six mois d'intervalle sont nécessaires.
• Exposition à l'hépatite B ou C qui sont actuellement sous traitement antiviral.

• Preuve sérologique d'infection à HTLV ou à VIH active. Les personnes qui sont effectivement traitées par un traitement antirétroviral sont éligibles. Les critères spécifiques d'efficacité du traitement comprennent les suivants :

  • Nombre documenté de lymphocytes T CD4+ > 350 cellules/mm^3.
  • Charge virale d'ARN du VIH-1 < 400 copies/ml au cours des 12 derniers mois au moins, dont au moins 2 résultats de test de charge virale < 400 copies/ml au cours de l'intervalle immédiat de 12 mois précédant le dépistage.
  • Dépistage Charge virale ARN-VIH < 400 copies/ml.
  • Régime HAART stable (médicaments d'au moins 2 classes différentes) pendant au moins 12 mois avant l'entrée à l'étude. Les modifications du schéma thérapeutique pour des raisons de commodité de dosage et en réponse à la toxicité sont autorisées.
  • Des charges virales documentées et confirmées (répétées) ≥ 400 copies/ml pendant l'intervalle de temps de 12 mois précédant le dépistage sont des bases d'exclusion bien qu'un seul « aperçu » non confirmé de ≥ 400 copies/ml soit autorisé.
• Dysfonctionnement hépatique important tel que défini par une anomalie de l'ALT (alanine transaminase), de la bilirubine, de la phosphatase alcaline ou de l'INR. Les participants potentiels qui ont subi une biopsie du foie au cours des 3 dernières années seront exclus s'ils présentent une fibrose significative de 3 ou 4 sur une échelle de 0 à 4.
• La maladie coronarienne en tant que condition comorbide
• Numération plaquettaire <50 x 10^9/l
• Créatinine ≥ 1,5 mg/dl
• Hypertension avec tension artérielle systolique (TA) ≥ 140 mmHg ou TA diastolique ≥ 90 mmHg
• Antécédents de tuberculose active, de maladie fongique ou d'autre infection chronique
• Antécédents de maladie chronique qui affecterait négativement les performances autres que l'arthropathie hémophilique
• Anticorps détectables réactifs avec AAV8
• Sujets qui ne veulent pas fournir les échantillons de sperme requis
• Mauvais état de performance (score d'état de performance de l'OMS> 1) ou
• A reçu un vecteur AAV ou tout autre agent de transfert de gène au cours des 6 derniers mois
• Présence de nodule(s) pulmonaire(s) suspect(s) de malignité lors du dépistage par tomographie thoracique
• Présence d'anomalies hépatiques suspectes de malignité lors du dépistage par échographie hépatique