Studie eskalace dávky samokomplementárního adeno-asociovaného virového vektoru pro přenos genů u hemofilie B

Kritéria pro zařazení:

• Muži ≥ 18 let s prokázanou těžkou HB (FIX:C<1u/dl),
• Ošetřeno/vystaveno produktům FIX (např. koncentráty nebo čerstvě zmrazená plazma) po dobu alespoň 10 let nebo 50 dnů expozice.
• Minimálně průměrně 3 krvácivé epizody za rok vyžadující FIX infuze nebo profylaktické FIX infuze kvůli častým předchozím krvácivým epizodám
• Schopnost dát informovaný souhlas a splnit požadavky zkoušky
• V současné době bez inhibitoru a bez historie inhibitorů proteinu FIX
• Negativní rodinná anamnéza na vývoj inhibitoru,
• Ochota praktikovat spolehlivou bariérovou metodu antikoncepce, dokud 3 po sobě jdoucí vzorky nebudou negativní na vektorové genomy pomocí našeho testu PCR.

Kritéria vyloučení:

• Důkaz aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C, jak se odráží v pozitivitě HBsAg nebo NCV RNA. Aby bylo možné považovat aktivní infekci za negativní, jsou nutné dva negativní testy v minimálně šestiměsíčním intervalu.
• Expozice hepatitidě B nebo C, kteří jsou v současné době na antivirové léčbě.

• Sérologický důkaz HTLV nebo aktivní HIV infekce. Vhodné jsou osoby, které jsou účinně léčeny antiretrovirovou terapií. Specifická kritéria pro účinnost léčby zahrnují následující:

  • Zdokumentovaný počet CD4+ T-buněk > 350 buněk/mm^3.
  • Virová nálož HIV-1 RNA < 400 kopií/ml po dobu alespoň posledních 12 měsíců, včetně alespoň 2 výsledků testu virové zátěže < 400 kopií/ml během bezprostředního 12měsíčního intervalu před screeningem.
  • Screening virové zátěže HIV-RNA < 400 kopií/ml.
  • Stabilní režim HAART (léky alespoň 2 různých tříd) po dobu alespoň 12 měsíců před vstupem do studie. Změny léčebného režimu pro pohodlí dávkování a v reakci na toxicitu jsou povoleny.
  • Zdokumentované a potvrzené (opakované) virové zátěže ≥ 400 kopií/ml během 12měsíčního časového intervalu před screeningem jsou základem pro vyloučení, i když je povolen jediný, nepotvrzený „záblesk“ ≥ 400 kopií/ml.
• Významná jaterní dysfunkce definovaná abnormální ALT (alanin transaminázou), bilirubinem, alkalickou fosfatázou nebo INR. Potenciální účastníci, kteří měli v posledních 3 letech jaterní biopsii, budou vyloučeni, pokud mají významnou fibrózu 3 nebo 4 podle stupnice 0-4.
• Onemocnění koronárních tepen jako komorbidní stav
• Počet krevních destiček <50 x 10^9/l
• Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl
• Hypertenze se systolickým krevním tlakem (TK) ≥ 140 mmHg nebo diastolickým TK ≥ 90 mmHg
• Anamnéza aktivní tuberkulózy, plísňového onemocnění nebo jiné chronické infekce
• Anamnéza chronického onemocnění, které by nepříznivě ovlivnilo výkonnost jinou než hemofilická artropatie
• Detekovatelné protilátky reagující s AAV8
• Subjekty, které nejsou ochotny poskytnout požadované vzorky spermatu
• Špatný stav výkonnosti (skóre stavu výkonnosti podle WHO >1) popř
• Obdrželi AAV vektor nebo jakýkoli jiný genový přenosový prostředek v předchozích 6 měsících
• Přítomnost plicního uzlu (uzlů) podezřelých z malignity na screeningové tomografii hrudníku
• Přítomnost jaterních abnormalit podezřelých z malignity při screeningu jaterního ultrazvuku