Dose-eskaleringsstudie av en selvkomplementær adeno-assosiert viral vektor for genoverføring ved hemofili B

Inklusjonskriterier:

• Menn ≥ 18 år med etablert alvorlig HB (FIX:C<1u/dl),
• Behandlet/eksponert for FIX-produkter (f.eks. konsentrater eller fersk frossen plasma) i minst 10 år eller 50 eksponeringsdager.
• Minimum et gjennomsnitt på 3 blødningsepisoder per år som krever FIX-infusjoner eller profylaktiske FIX-infusjoner på grunn av hyppige tidligere blødningsepisoder
• Kunne gi informert samtykke og overholde kravene til rettssaken
• Foreløpig fri for inhibitor og har ingen historie med inhibitorer mot FIX-protein
• En negativ familiehistorie for utvikling av en inhibitor,
• Villig til å praktisere en pålitelig barrieremetode for prevensjon inntil 3 sekvensielle prøver er negative for vektorgenomer ved å bruke vår PCR-analyse.

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på aktiv infeksjon med hepatitt B- eller C-virus som reflektert av henholdsvis HBsAg- eller NCV RNA-positivitet. For å bli ansett som negativ for aktiv infeksjon, kreves to negative analyser med minst seks måneders intervall.
• Eksponering for hepatitt B eller C som for tiden er på antiviral terapi.

• Serologiske bevis på HTLV eller aktiv HIV-infeksjon. Personer som effektivt behandles med antiretroviral terapi er kvalifisert. Spesifikke kriterier for effektiviteten av behandlingen inkluderer følgende:

  • Dokumentert CD4+ T-celletall på > 350 celler/mm^3.
  • HIV-1 RNA viral belastning < 400 kopi/ml i minst de siste 12 månedene, inkludert minst 2 viral load testresultater på < 400 kopi/ml i løpet av det umiddelbare 12 måneders intervallet før screening.
  • Screening av HIV-RNA viral belastning < 400 kopier/ml.
  • Stabilt HAART-regime (legemidler i minst 2 forskjellige klasser) i minst 12 måneder før studiestart. Endringer i behandlingsregimet for enkelhets skyld og som respons på toksisitet er tillatt.
  • Dokumenterte og bekreftede (gjentatte) virusbelastninger på ≥ 400 kopier/ml i løpet av 12 måneders tidsintervallet før screening er grunnlag for ekskludering, selv om et enkelt, ubekreftet "glimt" på ≥ 400 kopier/ml er tillatt.
• Betydelig leverdysfunksjon som definert av en unormal ALAT (alanintransaminase), bilirubin, alkalisk fosfatase eller INR. Potensielle deltakere som har tatt en leverbiopsi de siste 3 årene vil bli ekskludert dersom de har signifikant fibrose på 3 eller 4, vurdert på en skala fra 0-4.
• Koronararteriesykdom som en komorbid tilstand
• Blodplateantall <50 x 10^9/l
• Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl
• Hypertensjon med systolisk blodtrykk (BP) ≥ 140 mmHg eller diastolisk BP ≥ 90 mmHg
• Historie med aktiv tuberkulose, soppsykdom eller annen kronisk infeksjon
• Anamnese med kronisk sykdom som ville ha negativ innvirkning på ytelsen annet enn hemofil artropati
• Detekterbare antistoffer reaktive med AAV8
• Forsøkspersoner som ikke er villige til å gi de nødvendige sædprøvene
• Dårlig ytelsesstatus (WHO ytelsesstatusscore >1) eller
• Mottok en AAV-vektor eller et hvilket som helst annet genoverføringsmiddel de siste 6 månedene
• Tilstedeværelse av lungeknute(r) mistenkelig for malignitet ved screening av brysttomografi
• Tilstedeværelse av leverabnormaliteter som er mistenkelige for malignitet ved screening av leverultralyd