Badanie eskalacji dawki samouzupełniającego się wektora wirusowego związanego z adenowirusami do transferu genów w hemofilii B

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni ≥ 18 lat z rozpoznaną ciężką postacią HB (FIX:C<1u/dl),
• Poddani/narażeni na produkty FIX (np. koncentraty lub świeżo mrożone osocze) przez co najmniej 10 lat lub 50 dni ekspozycji.
• Co najmniej średnio 3 epizody krwawienia rocznie wymagające infuzji FIX lub profilaktycznych infuzji FIX z powodu częstych wcześniejszych epizodów krwawienia
• Potrafi wyrazić świadomą zgodę i spełnić wymagania badania
• Obecnie wolne od inhibitora i nie mają historii inhibitorów białka FIX
• negatywny wywiad rodzinny w kierunku rozwoju inhibitora,
• Chęć praktykowania niezawodnej barierowej metody antykoncepcji, dopóki 3 kolejne próbki nie będą negatywne dla genomów wektorów przy użyciu naszego testu PCR.

Kryteria wyłączenia:

• Dowody na aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, co odzwierciedla odpowiednio wynik dodatni HBsAg lub NCV RNA. Aby zostać uznanym za ujemny w kierunku czynnej infekcji, wymagane są dwa negatywne testy w odstępie co najmniej sześciu miesięcy.
• Narażenie na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C, którzy są obecnie na terapii przeciwwirusowej.

• Serologiczne dowody HTLV lub aktywnego zakażenia wirusem HIV. Kwalifikują się osoby, które są skutecznie leczone terapią antyretrowirusową. Szczegółowe kryteria skuteczności leczenia obejmują:

  • Udokumentowana liczba limfocytów T CD4+ > 350 komórek/mm^3.
  • Miano wirusa HIV-1 RNA < 400 kopii/ml w ciągu co najmniej ostatnich 12 miesięcy, w tym co najmniej 2 wyniki testu na miano wirusa < 400 kopii/ml w okresie bezpośrednio 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
  • Badanie przesiewowe miana wirusa HIV-RNA < 400 kopii/ml.
  • Stabilny schemat HAART (leki z co najmniej 2 różnych klas) przez co najmniej 12 miesięcy przed włączeniem do badania. Dozwolone są zmiany schematu leczenia dla wygody dawkowania oraz w odpowiedzi na toksyczność.
  • Udokumentowane i potwierdzone (powtórzone) miano wirusa ≥ 400 kopii/ml w okresie 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym stanowią podstawę do wykluczenia, chociaż pojedynczy, niepotwierdzony „przebłysk” ≥ 400 kopii/ml jest dozwolony.
• Znacząca dysfunkcja wątroby określona przez nieprawidłową aktywność AlAT (transaminazy alaninowej), bilirubiny, fosfatazy alkalicznej lub INR. Potencjalni uczestnicy, którzy mieli biopsję wątroby w ciągu ostatnich 3 lat, zostaną wykluczeni, jeśli mają znaczące zwłóknienie 3 lub 4 w skali od 0 do 4.
• Choroba wieńcowa jako choroba współistniejąca
• Liczba płytek krwi <50 x 10^9/l
• Kreatynina ≥ 1,5 mg/dl
• Nadciśnienie ze skurczowym ciśnieniem krwi (BP) ≥ 140 mmHg lub rozkurczowym ciśnieniem krwi ≥ 90 mmHg
• Historia czynnej gruźlicy, choroby grzybiczej lub innej przewlekłej infekcji
• Historia chorób przewlekłych, które mogłyby niekorzystnie wpływać na wydajność innych niż artropatia hemofilowa
• Wykrywalne przeciwciała reagujące z AAV8
• Osoby, które nie chcą dostarczyć wymaganych próbek nasienia
• Zły stan sprawności (wskaźnik stanu sprawności WHO >1) lub
• Otrzymał wektor AAV lub inny środek przenoszący geny w ciągu ostatnich 6 miesięcy
• Obecność guzków w płucach podejrzanych o złośliwość w przesiewowej tomografii klatki piersiowej
• Obecność nieprawidłowości wątroby podejrzanych o złośliwość w przesiewowym badaniu ultrasonograficznym wątroby