Dosiseskalationsstudie eines selbstkomplementären Adeno-assoziierten viralen Vektors für den Gentransfer bei Hämophilie B

Einschlusskriterien:

• Männer ≥ 18 Jahre mit nachgewiesener schwerer HB (FIX:C<1u/dl),
• Behandlung/Exposition gegenüber FIX-Produkten (z. B. Konzentrate oder gefrorenes Frischplasma) für mindestens 10 Jahre oder 50 Expositionstage.
• Mindestens durchschnittlich 3 Blutungsepisoden pro Jahr, die FIX-Infusionen oder prophylaktische FIX-Infusionen aufgrund häufiger vorangegangener Blutungsepisoden erfordern
• In der Lage, eine informierte Zustimmung zu geben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen
• Derzeit frei von Inhibitoren und ohne Vorgeschichte von Inhibitoren des FIX-Proteins
• Eine negative Familienanamnese für die Entwicklung eines Inhibitors,
• Bereit, eine zuverlässige Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu praktizieren, bis 3 aufeinanderfolgende Proben mit unserem PCR-Assay negativ für Vektorgenome sind.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer aktiven Infektion mit dem Hepatitis-B- oder -C-Virus, wie durch HBsAg- bzw. NCV-RNA-Positivität widergespiegelt. Um für eine aktive Infektion als negativ zu gelten, sind zwei negative Tests im Abstand von mindestens sechs Monaten erforderlich.
• Exposition gegenüber Hepatitis B oder C, die derzeit eine antivirale Therapie erhalten.

• Serologischer Nachweis einer HTLV- oder aktiven HIV-Infektion. Teilnahmeberechtigt sind Personen, die effektiv mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden. Zu den spezifischen Kriterien für die Wirksamkeit der Behandlung gehören:

  • Dokumentierte CD4+ T-Zellzahl von > 350 Zellen/mm^3.
  • HIV-1-RNA-Viruslast < 400 Kopien/ml für mindestens die letzten 12 Monate, einschließlich mindestens 2 Viruslasttestergebnisse von < 400 Kopien/ml während des unmittelbaren 12-Monats-Intervalls vor dem Screening.
  • Screening HIV-RNA-Viruslast < 400 Kopien/ml.
  • Stabiles HAART-Regime (Medikamente von mindestens 2 verschiedenen Klassen) für mindestens 12 Monate vor Studieneintritt. Änderungen des Behandlungsschemas zur Vereinfachung der Dosierung und als Reaktion auf Toxizität sind zulässig.
  • Dokumentierte und bestätigte (wiederholte) Viruslasten von ≥ 400 Kopien/ml während des 12-monatigen Zeitraums vor dem Screening sind Grundlage für einen Ausschluss, obwohl ein einzelner, unbestätigter „Blick“ von ≥ 400 Kopien/ml zulässig ist.
• Signifikante Leberfunktionsstörung, definiert durch eine abnormale ALT (Alanin-Transaminase), Bilirubin, alkalische Phosphatase oder INR. Potenzielle Teilnehmer, die in den letzten 3 Jahren eine Leberbiopsie hatten, werden ausgeschlossen, wenn sie eine signifikante Fibrose von 3 oder 4 haben, bewertet auf einer Skala von 0-4.
• Koronare Herzkrankheit als Komorbidität
• Thrombozytenzahl von <50 x 10^9/l
• Kreatinin ≥ 1,5 mg/dl
• Bluthochdruck mit systolischem Blutdruck (BD) ≥ 140 mmHg oder diastolischem BD ≥ 90 mmHg
• Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose, Pilzerkrankung oder einer anderen chronischen Infektion
• Vorgeschichte einer chronischen Krankheit, die die Leistung außer hämophiler Arthropathie nachteilig beeinflussen würde
• Nachweisbare Antikörper, die mit AAV8 reagieren
• Subjekte, die nicht bereit sind, die erforderlichen Samenproben zur Verfügung zu stellen
• Schlechter Leistungsstatus (WHO-Leistungsstatus-Score >1) oder
• In den letzten 6 Monaten einen AAV-Vektor oder ein anderes Gentransfermittel erhalten
• Vorhandensein von malignitätsverdächtigen Lungenknoten in der Screening-Thorax-Tomographie
• Vorhandensein von bösartigen Leberanomalien beim Screening von Leber-Ultraschall