Estudo de escalonamento de dose de um vetor viral adeno-associado autocomplementar para transferência de genes na hemofilia B

Critério de inclusão:

• Homens ≥ 18 anos de idade com HB grave estabelecida (FIX:C<1u/dl),
• Tratado/exposto a produtos FIX (por exemplo, concentrados ou plasma fresco congelado) por pelo menos 10 anos ou 50 dias de exposição.
• Um mínimo de uma média de 3 episódios hemorrágicos por ano que requerem infusões de FIX ou infusões profiláticas de FIX devido a episódios hemorrágicos anteriores frequentes
• Capaz de dar consentimento informado e cumprir os requisitos do estudo
• Atualmente livre de inibidor e sem histórico de inibidores da proteína FIX
• Uma história familiar negativa para o desenvolvimento de um inibidor,
• Disposto a praticar um método de contracepção de barreira confiável até que 3 amostras sequenciais sejam negativas para genomas de vetor usando nosso ensaio de PCR.

Critério de exclusão:

• Evidência de infecção ativa com o vírus da hepatite B ou C, conforme refletido pela positividade de HBsAg ou NCV RNA, respectivamente. Para ser considerado negativo para infecção ativa, são necessários dois ensaios negativos com intervalo mínimo de seis meses.
• Exposição à hepatite B ou C que está atualmente em terapia antiviral.

• Evidência sorológica de HTLV ou infecção ativa por HIV. Indivíduos que estão efetivamente sendo tratados com terapia antirretroviral são elegíveis. Os critérios específicos para a eficácia do tratamento incluem o seguinte:

  • Contagem documentada de células T CD4+ de > 350 células/mm^3.
  • Carga viral do RNA do HIV-1 < 400 cópias/ml durante pelo menos os últimos 12 meses, incluindo pelo menos 2 resultados de testes de carga viral < 400 cópias/ml durante o intervalo imediato de 12 meses antes da triagem.
  • Triagem Carga viral HIV-RNA < 400 cópias/ml.
  • Regime estável de HAART (medicamentos de pelo menos 2 classes diferentes) por pelo menos 12 meses antes da entrada no estudo. Alterações no regime de tratamento para conveniência de dosagem e em resposta à toxicidade são permitidas.
  • Cargas virais documentadas e confirmadas (repetidas) de ≥ 400 cópias/ml durante o intervalo de 12 meses antes da triagem são bases para exclusão, embora um único "vislumbre" não confirmado de ≥ 400 cópias/ml seja permitido.
• Disfunção hepática significativa definida por ALT (alanina transaminase), bilirrubina, fosfatase alcalina ou INR anormais. Os participantes em potencial que fizeram uma biópsia hepática nos últimos 3 anos serão excluídos se tiverem fibrose significativa de 3 ou 4 conforme classificado em uma escala de 0-4.
• Doença arterial coronariana como condição comórbida
• Contagem de plaquetas <50 x 10^9/l
• Creatinina ≥ 1,5 mg/dl
• Hipertensão com pressão arterial sistólica (PA) ≥ 140 mmHg ou PA diastólica ≥ 90 mmHg
• História de tuberculose ativa, doença fúngica ou outra infecção crônica
• História de doença crônica que afetaria adversamente o desempenho além da artropatia hemofílica
• Anticorpos detectáveis ​​reativos com AAV8
• Indivíduos que não estão dispostos a fornecer as amostras de sêmen necessárias
• Status de desempenho ruim (escore de status de desempenho da OMS > 1) ou
• Recebeu um vetor AAV ou qualquer outro agente de transferência de genes nos últimos 6 meses
• Presença de nódulo(s) pulmonar(es) suspeito(s) de malignidade na tomografia de tórax de rastreamento
• Presença de anormalidades hepáticas suspeitas de malignidade na ultrassonografia hepática de triagem