En farmakokinetisk studie av litium före och under topiramatdosering hos patienter med bipolär sjukdom

Detta var en öppen märkning (både utredaren och patienten kände till studieläkemedlets identitet), sekventiell behandling, multicenterstudie som utvärderade interaktionen mellan topiramat och litium hos patienter med bipolära sjukdomar. Studiepopulationen inkluderade 24 patienter (12 patienter per grupp) med fullständiga data som ansågs tillräckliga för att fullständigt utvärdera omfattningen av effekten av topiramat på litiumfarmakokinetiken (PK). Studien bestod av en screeningsfas, under vilken patienterna hölls på en stabil dos av en litiumkarbonatformulering med omedelbar frisättning administrerad var 12:e timme, i minst 2 veckor före studiens början, och en öppen behandlingsfas bestående av en topiramattitreringsfas och en litium- och topiramatunderhållsfas, och 3 PK-provtagningsperioder (dagar då flera blod- och urinprov tas för att uppskatta mängden topiramat och/eller litium i patientens blod eller urin). Varaktigheten av alla perioder bestämdes av utredaren. Patienterna sekvestrerades i 48 timmar för var och en av de 3 PK-provtagningsperioderna. Vid varje provtagningsperiod samlades blod- och urinprover för laboratoriesäkerhetsanalyser vid samma angivna serieprovtagningstider och insamlingsintervall som för PK-provtagning. Alla doser av studiemedicin administrerades var 12:e timme. Under PK-provtagningsperiod 1 hölls patienterna på sina respektive morgon- och kvällsdoser av litiumkarbonat. Seriella blod- och urinprover togs 12 timmar efter doseringen för uppskattning av serum- och urinkoncentrationer av litium. Patienterna fortsatte sina litiumkurer och påbörjades därefter med topiramat och tilldelades antingen lågdosgrupp 1 (200 mg/dag) eller högdosgrupp 2 (upp till 600 mg/dag). Under topiramattitreringsfasen var den initiala dosen av topiramat 25 mg/dag och titrerades uppåt tills måldosen på 200 mg/dag nåddes (Grupp 1) eller måldosen på 600 mg/dag (eller maximal tolererad dos högre än 200 mg/dag) nåddes (Grupp 2). Dostitrering av topiramat utfördes på studiedagarna 2, 4 och 7 för grupp 1 och på dagarna 2, 7, 12, 17, 22 och 27 för grupp 2. När den maximala dosen av topiramat uppnåtts, underhålls litium och topiramat fas började och varade i 3 veckor, under vilken patienterna hölls på en konstant daglig dos av topiramat och litiumkarbonat. En vecka efter påbörjad underhåll av topiramat och litiumkarbonat gick patienterna in i PK-provtagningsperiod 2 av studien, under vilken serieblod- och urinprover samlades in 12 timmar efter dosering för uppskattning av litiumserum- och urinkoncentrationer och för uppskattning av plasmakoncentrationer av topiramat. I slutet av de 3 veckorna med underhåll av litium och topiramat gick patienter in i PK-provtagningsperiod 3 av studien, under vilken seriella blod- och urinprover samlades in 12 timmar efter doseringen för uppskattning av litiumserum- och urinkoncentrationer och för uppskattning av topiramatplasma koncentrationer. Under hela topiramattitreringsfasen och litium- och topiramatunderhållsfasen bestämdes dalkoncentrationerna av litium i serum (mängden litium i patientens blod omedelbart före nästa dos) före morgondosen var tredje dag, med början på dag 3 av topiramattitreringsfas. Patienterna hålls på en stabil dos av en formulering av litiumkarbonat med omedelbar frisättning i 2 veckor före studiestart. I titreringsfasen ges topiramat var 12:e timme med början på 25 mg/dag. Patienterna titreras till måldoser på 200 mg/dag (lågdosgrupp) under en period på upp till 10 dagar, eller 600 mg/dag (högdosgrupp) under en period på upp till 30 dagar. Underhållsfasen för litium och topiramat varar i ytterligare 3 veckor efter att måldoserna uppnåtts.