Studie av de genetiska och epigenetiska orsakerna till återkommande hydatidiforma mullvadar

Hydatidiform mullvad (HM) är produkten av en avvikande mänsklig graviditet där det finns onormal embryonal utveckling och onormal proliferation av placentavilli. Förekomsten av HM varierar mellan etniska grupper och förekommer i 1 av 1500 graviditeter i USA. Alla HM-fall är sporadiska förutom extremt sällsynta familjefall. De exakta mekanismerna som leder till molära graviditeter är inte kända. Hydatidiforma mullvadar klassificeras baserat på histologi och karyotypdata i två typer:

kompletta hydatidiforma mol (CHM) och partiella hydatidiforma mol (PHM). De kompletta formerna kännetecknas av generell trofoblastisk proliferation och frånvaro av ett embryo och fosterhinnor. I de flesta fall har CHM ett diploid genom och är androgenetiska med två identiska uppsättningar av paternala kromosomer. Partiella hydatidiforma mol kännetecknas av fokal trofoblastisk proliferation. Embryon och fosterhinnor finns vanligtvis i dessa molära graviditeter. Partiella hydatidiforma mullvadar är mestadels triploida med två uppsättningar av faderns kromosomer och en uppsättning av moderns kromosomer. Jämförelsen av fynden i androgenetisk CHM och PHM indikerar att både maternellt (under) uttryckta och paternalt (över) uttryckta gener spelar en roll i patofysiologin för molära graviditeter. Mycket få genetiska studier har utförts på molära graviditeter eller de patienter som bär dessa graviditeter. Ett fåtal studier har tittat på över- eller underuttryck av gener som kan spela en roll i utvecklingen eller invasiviteten av hydatidiforma mullvadar; dock har ingen tagit upp den underliggande genetiska etiologin. Vi har kunnat studera en inavlad familj där flera kvinnliga medlemmar har haft återkommande hydatidiforma mullvadar och har nu genetiskt kartlagt den defekta genen som är ansvarig för molargraviditeterna i denna familj. Vi arbetade sedan mot förfinad karakterisering av det genetiska lokuset som innehåller den muterade genen och analys av kandidatgener i denna region för mutationer som leder till molar graviditet. Eftersom de hydatidiforma mullvadarna hos dessa patienter har onormal genetisk prägling, tror vi att denna kandidatgen är viktig för etablering av genetisk prägling i moderns könsceller. Nyligen identifierade en annan grupp utredare som studerade detta tillstånd mutationer i en gen, NALP7 (nu omdöpt till NLRP7), hos några av de drabbade kvinnorna. Vi bekräftade detta i andra ämnen som vi studerat. Detta är den första identifierade genen, men det finns genetisk heterogenitet och andra gener återstår fortfarande att hitta. Dessutom återstår att fastställa den normala funktionen av denna gen i reproduktionen och hur den leder till återkommande födelsemärken när muterad. För att studera båda dessa kommer det att vara mycket viktigt att samla in så många molära graviditetsvävnadsprover som möjligt, såväl som blodprover och/eller andra icke-invasivt erhållna prover, såsom buckala pinnar och saliv, från drabbade patienter och deras familjer . Nya bevis tyder på att mutationer i NLRP7 kan orsaka andra former av reproduktionssvikt, såsom triploida spontana aborter. Det har vidare föreslagits att mutationsstatusen för NLRP7 hos kvinnor med återkommande reproduktionsförlust är en viktig prediktor för resultatet av assisterad reproduktionsteknik. Därför genomför vi mutationsanalys av NLRP2 och NLRP7 hos kvinnor med oförklarlig infertilitet och andra former av reproduktionssvikt.