Studie av genetiske og epigenetiske årsaker til tilbakevendende Hydatidiforme føflekker

Hydatidiform føflekk (HM) er et produkt av en avvikende svangerskap hos mennesker der det er unormal embryonal utvikling og unormal spredning av placentavilli. Forekomsten av HM varierer mellom etniske grupper, og forekommer i 1 av 1500 svangerskap i USA. Alle HM-tilfeller er sporadiske bortsett fra ekstremt sjeldne familiære tilfeller. De nøyaktige mekanismene som fører til molare graviditeter er ikke kjent. Hydatidiforme føflekker er klassifisert basert på histologi og karyotypedata i to typer:

komplette hydatidiforme føflekker (CHM) og partielle hydatidiforme føflekker (PHM). De komplette formene er preget av generell trofoblastisk spredning og fravær av et embryo og fosterhinnemembraner. I de fleste tilfellene har CHM et diploid genom, og er androgenetiske med to identiske sett med paternale kromosomer. Delvis hydatidiforme føflekker er preget av fokal trofoblastisk spredning. Embryoer og fosterhinner er vanligvis tilstede i disse molare graviditetene. Delvis hydatidiforme føflekker er for det meste triploide med to sett med mors kromosomer og ett sett med mors kromosomer. Sammenligningen av funn i androgenetisk CHM og PHM indikerer at både mors (under) uttrykte og paternalt (over) uttrykte gener spiller en rolle i patofysiologien til molare graviditeter. Svært få genetiske studier er utført på molare graviditeter eller pasientene som bærer disse svangerskapene. Noen få studier har sett på over- eller underuttrykk av gener som kan spille en rolle i progresjonen eller invasiviteten til hydatidiforme føflekker; men ingen har adressert den underliggende genetiske etiologien. Vi har vært i stand til å studere en innavlet familie hvor flere kvinnelige medlemmer har hatt tilbakevendende hydatidiforme føflekker og har nå genetisk kartlagt det defekte genet som er ansvarlig for molarsvangerskapene i denne familien. Vi arbeidet deretter mot raffinert karakterisering av det genetiske lokuset som inneholder det muterte genet og analyse av kandidatgener i denne regionen for mutasjoner som fører til molar graviditet. Fordi de hydatidiforme føflekkene hos disse pasientene har unormal genetisk preging, tror vi at dette kandidatgenet er viktig for etablering av genetisk preging i mors kimlinje. Nylig identifiserte en annen gruppe etterforskere som studerte denne tilstanden mutasjoner i et gen, NALP7 (nå omdøpt til NLRP7), hos noen av de berørte kvinnene. Vi bekreftet dette i andre fag vi har studert. Dette er det første identifiserte genet, men det er genetisk heterogenitet og det gjenstår fortsatt å finne andre gener. I tillegg gjenstår det å fastslå den normale funksjonen til dette genet i reproduksjon og hvordan det fører til tilbakevendende føflekker når mutert. For å studere begge disse, vil det være svært viktig å samle inn så mange molare graviditetsvevsprøver som mulig, samt blodprøver og/eller andre ikke-invasivt innhentede prøver, som bukkale vattpinner og spytt, fra berørte pasienter og deres familier . Nyere bevis tyder på at mutasjoner i NLRP7 kan forårsake andre former for reproduksjonssvikt, for eksempel triploide spontane aborter. Det har videre blitt foreslått at mutasjonsstatusen til NLRP7 hos kvinner med tilbakevendende reproduktivt tap er en viktig prediktor for utfallet av Assisted Reproductive Technologies. Derfor gjennomfører vi mutasjonsanalyse av NLRP2 og NLRP7 hos kvinner med uforklarlig infertilitet og andre former for reproduksjonssvikt.