Estudo das Causas Genéticas e Epigenéticas de Moles Hidatiformes Recorrentes

A mola hidatiforme (HM) é o produto de uma gravidez humana aberrante na qual há desenvolvimento embrionário anormal e proliferação anormal de vilosidades placentárias. A incidência de HM varia entre os grupos étnicos e ocorre em 1 em cada 1.500 gestações nos EUA. Todos os casos de HM são esporádicos, exceto casos familiares extremamente raros. Os mecanismos exatos que levam à gravidez molar não são conhecidos. As molas hidatiformes são classificadas com base nos dados de histologia e cariótipo em dois tipos:

molas hidatiformes completas (CHM) e molas hidatiformes parciais (PHM). As formas completas são caracterizadas por proliferação trofoblástica geral e ausência de embrião e membranas amnióticas. Na maioria dos casos, os CHM têm um genoma diploide e são androgenéticos com dois conjuntos idênticos de cromossomos paternos. As molas hidatiformes parciais são caracterizadas por proliferação trofoblástica focal. Embriões e membranas amnióticas geralmente estão presentes nessas gestações molares. As molas hidatiformes parciais são principalmente triplóides com dois conjuntos de cromossomos paternos e um conjunto de cromossomos maternos. A comparação dos achados em CHM androgenético e PHM indicam que tanto os genes maternos (sub) expressos quanto os paternos (super) expressos desempenham um papel na fisiopatologia das gestações molares. Muito poucos estudos genéticos foram realizados em gestações molares ou em pacientes que carregam essas gestações. Alguns estudos analisaram a super ou subexpressão de genes que podem desempenhar um papel na progressão ou invasão de molas hidatiformes; no entanto, nenhum abordou a etiologia genética subjacente. Pudemos estudar uma família endogâmica da qual vários membros femininos tiveram molas hidatiformes recorrentes e agora mapeamos geneticamente o gene defeituoso responsável pelas gestações molares nessa família. Em seguida, trabalhamos na caracterização refinada do locus genético que contém o gene mutado e na análise de genes candidatos nessa região para mutações que levam à gravidez molar. Como as molas hidatiformes nesses pacientes apresentam imprinting genético anormal, acreditamos que esse gene candidato seja importante para o estabelecimento do imprinting genético na linha germinativa materna. Recentemente, outro grupo de investigadores que estuda esta condição identificou mutações em um gene, NALP7 (agora renomeado para NLRP7), em algumas das mulheres afetadas. Confirmamos isso em outros sujeitos estudados por nós. Este é o primeiro gene identificado, mas há heterogeneidade genética e outros genes ainda precisam ser encontrados. Além disso, a função normal desse gene na reprodução e como ele leva a toupeiras recorrentes quando mutado ainda precisa ser determinado. Para estudar ambos, será muito importante coletar o maior número possível de amostras de tecido de gravidez molar, bem como amostras de sangue e/ou outras amostras obtidas de forma não invasiva, como swabs bucais e saliva, de pacientes afetados e suas famílias. . Evidências recentes sugerem que mutações no NLRP7 podem causar outras formas de falha reprodutiva, como abortos espontâneos triploides. Além disso, foi proposto que o estado de mutação de NLRP7 em mulheres com perda reprodutiva recorrente é um importante preditor do resultado das Tecnologias de Reprodução Assistida. Portanto, estamos realizando análise de mutação de NLRP2 e NLRP7 em mulheres com infertilidade inexplicável e outras formas de falha reprodutiva.