Studie van de genetische en epigenetische oorzaken van terugkerende hydatidiforme moedervlekken

Hydatidiforme moedervlek (HM) is het product van een afwijkende zwangerschap bij de mens waarbij sprake is van abnormale embryonale ontwikkeling en abnormale proliferatie van placentavilli. De incidentie van HM varieert tussen etnische groepen en komt voor bij 1 op de 1500 zwangerschappen in de VS. Alle HM-gevallen zijn sporadisch, behalve uiterst zeldzame familiale gevallen. De exacte mechanismen die leiden tot kieszwangerschappen zijn niet bekend. Hydatidiforme moedervlekken worden geclassificeerd op basis van histologie en karyotypegegevens in twee typen:

volledige hydatidiforme moedervlekken (CHM) en gedeeltelijke hydatidiforme moedervlekken (PHM). De volledige vormen worden gekenmerkt door algemene proliferatie van trofoblasten en afwezigheid van een embryo en vruchtwatervliezen. In de meeste gevallen hebben CHM een diploïde genoom en zijn ze androgenetisch met twee identieke sets vaderlijke chromosomen. Gedeeltelijke hydatidiforme moedervlekken worden gekenmerkt door focale trofoblastische proliferatie. Embryo's en vruchtwatervliezen zijn meestal aanwezig bij deze kieszwangerschappen. Gedeeltelijke moedervlekken zijn meestal triploïde met twee sets vaderlijke chromosomen en één set moederchromosomen. De vergelijking van bevindingen in androgenetische CHM en PHM geeft aan dat zowel maternaal (onder) tot expressie gebrachte als vaderlijk (over) tot expressie gebrachte genen een rol spelen in de pathofysiologie van kieszwangerschappen. Er zijn zeer weinig genetische onderzoeken uitgevoerd naar kieszwangerschappen of de patiënten die deze zwangerschappen dragen. In enkele onderzoeken is gekeken naar de over- of onderexpressie van genen die een rol kunnen spelen bij de progressie of invasiviteit van hydatidiforme moedervlekken; geen enkele heeft echter de onderliggende genetische etiologie aangepakt. We hebben een inteeltfamilie kunnen bestuderen waarvan verschillende vrouwelijke leden terugkerende hydatidiforme moedervlekken hebben gehad en hebben nu het defecte gen dat verantwoordelijk is voor de kieszwangerschappen in deze familie genetisch in kaart gebracht. Vervolgens hebben we gewerkt aan een verfijnde karakterisering van de genetische locus die het gemuteerde gen bevat en analyse van kandidaatgenen in deze regio voor mutaties die leiden tot kieszwangerschap. Omdat de hydatidiforme moedervlekken bij deze patiënten abnormale genetische imprinting hebben, geloven wij dat dit kandidaat-gen belangrijk is voor het tot stand brengen van genetische imprinting in de kiembaan van de moeder. Onlangs identificeerde een andere groep onderzoekers die deze aandoening bestudeerden mutaties in een gen, NALP7 (nu hernoemd naar NLRP7), bij sommige van de getroffen vrouwen. We hebben dit bevestigd in andere door ons bestudeerde onderwerpen. Dit is het eerste geïdentificeerde gen, maar er is genetische heterogeniteit en er moeten nog andere genen worden gevonden. Bovendien moet de normale functie van dit gen bij de voortplanting en hoe het bij mutatie tot terugkerende moedervlekken leidt, nog worden bepaald. Om beide te bestuderen, is het erg belangrijk om zoveel mogelijk molaire zwangerschapsweefselmonsters te verzamelen, evenals bloedmonsters en / of andere niet-invasief verkregen monsters, zoals buccale uitstrijkjes en speeksel, van getroffen patiënten en hun families . Recent bewijs suggereert dat mutaties in NLRP7 andere vormen van reproductief falen kunnen veroorzaken, zoals triploïde spontane abortussen. Verder is voorgesteld dat de mutatiestatus van NLRP7 bij vrouwen met recidiverend reproductief verlies een belangrijke voorspeller is van de uitkomst van Assisted Reproductive Technologies. Daarom voeren we mutatieanalyse uit van NLRP2 en NLRP7 bij vrouwen met onverklaarbare onvruchtbaarheid en andere vormen van reproductief falen.