Toistuvien hydatidiformisten myyrien geneettisten ja epigeneettisten syiden tutkimus

Hydatidiform mole (HM) on tuote poikkeavasta ihmisen raskaudesta, jossa on epänormaalia alkion kehitystä ja istukan villien epänormaalia lisääntymistä. HM:n ilmaantuvuus vaihtelee etnisten ryhmien välillä, ja sitä esiintyy jokaisessa 1500 raskaudessa Yhdysvalloissa. Kaikki HM-tapaukset ovat satunnaisia ​​lukuun ottamatta erittäin harvinaisia ​​perhetapauksia. Tarkkoja molaarisiin raskauksiin johtavia mekanismeja ei tunneta. Hydatidiformiset myyrät luokitellaan histologian ja karyotyyppitietojen perusteella kahteen tyyppiin:

täydelliset hydatidiformiset moolit (CHM) ja osittainen hydatidiformiset moolit (PHM). Täydellisille muodoille on ominaista yleinen trofoblastinen lisääntyminen ja alkion ja lapsivesikalvojen puuttuminen. Useimmissa tapauksissa CHM:llä on diploidi genomi, ja ne ovat androgeneettisiä kahdella identtisellä isän kromosomilla. Osittaisille hydatidiformisille luomille on ominaista fokaalinen trofoblastinen proliferaatio. Näissä molaarisissa raskauksissa on yleensä alkioita ja lapsivesikalvoja. Osittaiset hydatidiformiset luomat ovat enimmäkseen triploideja, joissa on kaksi sarjaa isän kromosomeja ja yksi sarja äidin kromosomeja. Androgeneettisen CHM:n ja PHM:n löydösten vertailu osoittaa, että sekä äidin (ali-) että isän (yli) ekspressoituneilla geeneillä on rooli molaaristen raskauksien patofysiologiassa. Hyvin vähän geneettisiä tutkimuksia on tehty molaarisista raskauksista tai potilaista, jotka kantavat näitä raskauksia. Muutamissa tutkimuksissa on tarkasteltu sellaisten geenien yli- tai ali-ilmentämistä, joilla voi olla rooli hydatidiformisten luomien etenemisessä tai invasiivuudessa; mikään niistä ei kuitenkaan ole käsitellyt taustalla olevaa geneettistä etiologiaa. Olemme pystyneet tutkimaan sisäsiitosperhettä, jonka useilla naarasjäsenillä on ollut toistuvia hydatidiformisia luomia, ja olemme nyt geneettisesti kartoittaneet viallisen geenin, joka on vastuussa tämän perheen molaarisista raskauksista. Tämän jälkeen työskentelimme mutatoidun geenin sisältävän geneettisen lokuksen tarkentamiseksi ja kandidaattigeenien analysoimiseksi tällä alueella molaariseen raskauteen johtavien mutaatioiden varalta. Koska näiden potilaiden hydatidiformisilla luomilla on epänormaali geneettinen jälki, uskomme, että tämä ehdokasgeeni on tärkeä geneettisen jälkijäljen muodostukselle äidin ituradassa. Äskettäin toinen tätä tilaa tutkiva tutkijaryhmä tunnisti mutaatioita geenissä, NALP7:ssä (nyt nimetty uudelleen NLRP7:ksi) joillakin sairastuneilla naisilla. Vahvistimme tämän muissa opiskelemissamme aiheissa. Tämä on ensimmäinen tunnistettu geeni, mutta geneettinen heterogeenisuus on olemassa ja muita geenejä on edelleen löydettävä. Lisäksi tämän geenin normaali toiminta lisääntymisessä ja se, miten se johtaa toistuviin luomiin mutatoituessaan, on vielä määrittämättä. Näiden molempien tutkimiseksi on erittäin tärkeää kerätä mahdollisimman monta molaarista raskauden kudosnäytettä sekä verinäytteitä ja/tai muita ei-invasiivisesti otettuja näytteitä, kuten poskipuikkoja ja sylkeä sairastuneilta potilailta ja heidän perheiltään. . Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että mutaatiot NLRP7:ssä voivat aiheuttaa muita lisääntymishäiriön muotoja, kuten triploidisia spontaaneja abortteja. Lisäksi on ehdotettu, että NLRP7:n mutaatiostatus naisilla, joilla on toistuva lisääntymishäiriö, on tärkeä ennustaja Assisted Reproductive Technologies -tekniikan tulokselle. Siksi suoritamme NLRP2:n ja NLRP7:n mutaatioanalyysiä naisilla, joilla on selittämätön hedelmättömyys ja muita lisääntymishäiriön muotoja.