Badanie genetycznych i epigenetycznych przyczyn nawracających pieprzyków hydatidiform

Znamię hydatidiform (HM) jest produktem nieprawidłowej ciąży ludzkiej, w której występuje nieprawidłowy rozwój embrionalny i nieprawidłowa proliferacja kosmków łożyska. Częstość występowania HM różni się w zależności od grupy etnicznej i występuje u 1 na 1500 ciąż w USA. Wszystkie przypadki HM są sporadyczne, z wyjątkiem niezwykle rzadkich przypadków rodzinnych. Dokładne mechanizmy prowadzące do ciąży trzonowej nie są znane. Mole hydatidiform są klasyfikowane na podstawie danych histologicznych i kariotypu na dwa typy:

groniaste groniaste kompletne (CHM) i mole groniaste częściowe (PHM). Pełne formy charakteryzują się ogólną proliferacją trofoblastyczną i brakiem zarodka i błon owodniowych. W większości przypadków CHM mają diploidalny genom i są androgenne z dwoma identycznymi zestawami chromosomów ojcowskich. Częściowe pieprzyki hydatidiform charakteryzują się ogniskową proliferacją trofoblastyczną. Zarodki i błony owodniowe są zwykle obecne w tych ciążach trzonowych. Częściowe pieprzyki hydatidiform są w większości triploidalne z dwoma zestawami chromosomów ojcowskich i jednym zestawem chromosomów matczynych. Porównanie wyników w androgenetycznym CHM i PHM wskazuje, że zarówno geny matczyne (niedostateczne), jak i ojcowskie (nadmierne) ekspresjonowane odgrywają rolę w patofizjologii ciąż trzonowych. Przeprowadzono bardzo niewiele badań genetycznych na ciążach molarnych lub pacjentkach, które nosiły te ciąże. Kilka badań dotyczyło nadmiernej lub niedostatecznej ekspresji genów, które mogą odgrywać rolę w progresji lub inwazyjności groniastych pieprzyków; jednak żaden nie zajął się podstawową etiologią genetyczną. Byliśmy w stanie zbadać wsobną rodzinę, której kilka członkiń płci żeńskiej miało nawracające pieprzyki groniaste, a teraz genetycznie zmapowaliśmy wadliwy gen odpowiedzialny za ciąże molowe w tej rodzinie. Następnie pracowaliśmy nad udoskonaloną charakterystyką locus genetycznego zawierającego zmutowany gen i analizą genów kandydujących w tym regionie pod kątem mutacji prowadzących do ciąży molarnej. Ponieważ pieprzyki hydatidiform u tych pacjentów mają nieprawidłowy odcisk genetyczny, uważamy, że ten kandydujący gen jest ważny dla ustalenia odcisku genetycznego w matczynej linii zarodkowej. Niedawno inna grupa badaczy badająca ten stan zidentyfikowała mutacje w genie NALP7 (obecnie przemianowanym na NLRP7) u niektórych kobiet dotkniętych chorobą. Potwierdziliśmy to na innych badanych przez nas przedmiotach. Jest to pierwszy zidentyfikowany gen, ale istnieje genetyczna heterogeniczność, a inne geny wciąż czekają na odkrycie. Ponadto do ustalenia pozostaje normalna funkcja tego genu w reprodukcji i sposób, w jaki prowadzi on do nawracających pieprzyków po zmutowaniu. Aby zbadać oba te czynniki, bardzo ważne będzie pobranie jak największej liczby próbek tkanki ciąży trzonowej, a także próbek krwi i/lub innych próbek uzyskanych nieinwazyjnie, takich jak wymazy z jamy ustnej i śliny, od pacjentek dotkniętych chorobą i ich rodzin . Ostatnie dowody sugerują, że mutacje w NLRP7 mogą powodować inne formy niepowodzeń reprodukcyjnych, takie jak spontaniczne poronienia triploidalne. Ponadto zaproponowano, że status mutacji NLRP7 u kobiet z nawracającą utratą rozrodczości jest ważnym predyktorem wyniku technologii wspomaganego rozrodu. Dlatego prowadzimy analizę mutacji NLRP2 i NLRP7 u kobiet z niewyjaśnioną niepłodnością i innymi formami niepowodzeń rozrodczych.