Undersøgelse af de genetiske og epigenetiske årsager til tilbagevendende hydatidiforme muldvarpe

Hydatidiform muldvarp (HM) er produktet af en afvigende human graviditet, hvor der er unormal embryonal udvikling og unormal spredning af placentavilli. Forekomsten af ​​HM varierer mellem etniske grupper og forekommer i 1 ud af hver 1500 graviditeter i USA. Alle HM-tilfælde er sporadiske undtagen ekstremt sjældne familiære tilfælde. De nøjagtige mekanismer, der fører til molære graviditeter, kendes ikke. Hydatidiforme mol er klassificeret baseret på histologi og karyotype data i to typer:

komplette hydatidiforme mol (CHM) og partielle hydatidiforme mol (PHM). De komplette former er karakteriseret ved generel trofoblastisk proliferation og fravær af et embryo og fosterhinder. I de fleste tilfælde har CHM et diploid genom og er androgenetiske med to identiske sæt af faderlige kromosomer. Partielle hydatidiforme modermærker er karakteriseret ved fokal trofoblastisk proliferation. Embryoer og fosterhinder er normalt til stede i disse molære graviditeter. Partielle hydatidiforme modermærker er for det meste triploide med to sæt faderlige kromosomer og et sæt maternelle kromosomer. Sammenligningen af ​​fund i androgenetisk CHM og PHM indikerer, at både maternelt (under) udtrykte og faderligt (over) udtrykte gener spiller en rolle i patofysiologien af ​​molære graviditeter. Meget få genetiske undersøgelser er blevet udført på molære graviditeter eller de patienter, der bærer disse graviditeter. Nogle få undersøgelser har set på over- eller underekspression af gener, der kan spille en rolle i progressionen eller invasiviteten af ​​hydatidiforme modermærker; dog har ingen adresseret den underliggende genetiske ætiologi. Vi har været i stand til at studere en indavlet familie, hvoraf flere kvindelige medlemmer har haft tilbagevendende hydatidiforme modermærker og har nu genetisk kortlagt det defekte gen, der er ansvarlig for molære graviditeter i denne familie. Derefter arbejdede vi hen imod raffineret karakterisering af det genetiske locus, der indeholder det muterede gen, og analyse af kandidatgener i denne region for mutationer, der fører til molær graviditet. Fordi de hydatidiforme modermærker i disse patienter har unormal genetisk prægning, mener vi, at dette kandidatgen er vigtigt for etablering af genetisk prægning i moderens kimlinje. For nylig identificerede en anden gruppe efterforskere, der studerede denne tilstand, mutationer i et gen, NALP7 (nu omdøbt til NLRP7), hos nogle af de berørte kvinder. Vi bekræftede dette i andre emner, vi studerede. Dette er det første identificerede gen, men der er genetisk heterogenitet, og andre gener mangler stadig at blive fundet. Hertil kommer, at den normale funktion af dette gen i reproduktionen, og hvordan det fører til tilbagevendende modermærker, når de er muteret, mangler at blive bestemt. For at studere begge disse vil det være meget vigtigt at indsamle så mange molære graviditetsvævsprøver som muligt, såvel som blodprøver og/eller andre ikke-invasivt opnåede prøver, såsom bukkale podninger og spyt, fra berørte patienter og deres familier . Nylige beviser tyder på, at mutationer i NLRP7 kan forårsage andre former for reproduktionssvigt, såsom triploide spontane aborter. Det er endvidere blevet foreslået, at mutationsstatus for NLRP7 hos kvinder med tilbagevendende reproduktionstab er en vigtig forudsigelse for resultatet af assisterede reproduktive teknologier. Derfor udfører vi mutationsanalyse af NLRP2 og NLRP7 hos kvinder med uforklarlig infertilitet og andre former for reproduktionssvigt.