Studium genetických a epigenetických příčin recidivujících Hydatidiformních krtků

Hydatidiform mole (HM) je produktem aberantního lidského těhotenství, při kterém dochází k abnormálnímu embryonálnímu vývoji a abnormální proliferaci placentárních klků. Incidence HM se liší mezi etnickými skupinami a vyskytuje se v 1 z každých 1500 těhotenství v USA. Všechny případy HM jsou sporadické s výjimkou extrémně vzácných rodinných případů. Přesné mechanismy vedoucí k molárním těhotenstvím nejsou známy. Hydatidiformní moli jsou klasifikováni na základě histologických a karyotypových dat do dvou typů:

kompletní hydatidiformní moli (CHM) a parciální hydatidiformní moli (PHM). Kompletní formy jsou charakterizovány obecnou trofoblastickou proliferací a absencí embrya a amniotických membrán. Ve většině případů mají CHM diploidní genom a jsou androgenetické se dvěma identickými sadami otcovských chromozomů. Částečné hydatidiformní moly jsou charakterizovány fokální trofoblastickou proliferací. U těchto molárních těhotenství jsou obvykle přítomna embrya a amniotické membrány. Parciální hydatidiformní moli jsou většinou triploidní se dvěma sadami otcovských chromozomů a jednou sadou mateřských chromozomů. Srovnání nálezů u androgenní CHM a PHM ukazuje, že v patofyziologii molárních těhotenství hrají roli jak mateřsky (pod) exprimované, tak paternálně (nad) exprimované geny. Velmi málo genetických studií bylo provedeno na molárních těhotenstvích nebo pacientkách, které tato těhotenství přenášejí. Několik studií se zabývalo nadměrnou nebo nedostatečnou expresí genů, které mohou hrát roli v progresi nebo invazivitě hydatidiformních molů; žádná se však nezabývala základní genetickou etiologií. Podařilo se nám studovat inbrední rodinu, jejíž několik ženských členů mělo opakující se hydatidiformní moly a nyní jsme geneticky zmapovali defektní gen zodpovědný za molární těhotenství v této rodině. Poté jsme pracovali na vylepšené charakterizaci genetického lokusu obsahujícího mutovaný gen a analýze kandidátních genů v této oblasti na mutace vedoucí k molárnímu těhotenství. Protože hydatidiformní moli u těchto pacientů mají abnormální genetický otisk, věříme, že tento kandidátní gen je důležitý pro vytvoření genetického otisku v mateřské zárodečné linii. Nedávno další skupina výzkumníků studujících tento stav identifikovala u některých postižených žen mutace v genu NALP7 (nyní přejmenovaném na NLRP7). Potvrdili jsme to v dalších námi studovaných předmětech. Toto je první identifikovaný gen, ale existuje genetická heterogenita a další geny stále zbývá nalézt. Kromě toho zbývá určit normální funkci tohoto genu při reprodukci a způsob, jakým vede k opakujícím se molům, když je mutován. Pro studium obojího bude velmi důležité odebrat co nejvíce vzorků molární těhotenské tkáně, stejně jako krevní vzorky a/nebo jiné neinvazivně získané vzorky, jako jsou bukální výtěry a sliny, od postižených pacientů a jejich rodin. . Nedávné důkazy naznačují, že mutace v NLRP7 mohou způsobit jiné formy reprodukčního selhání, jako jsou triploidní spontánní potraty. Dále bylo navrženo, že mutační stav NLRP7 u žen s recidivující reprodukční ztrátou je důležitým prediktorem výsledku asistovaných reprodukčních technologií. Proto provádíme analýzu mutací NLRP2 a NLRP7 u žen s nevysvětlitelnou neplodností a jinými formami reprodukčního selhání.