LapLAND Laparoskopisk sköljning för akut icke-faekulant divertikulit (LapLAND)

Bakgrund och aktuell kunskap:

Tills nyligen var den naturliga historien för divertikulär sjukdom dåligt förstådd och bevis som tyder på en koppling mellan återkommande presentationer med divertikulit och perforering är nästan fyrtio år gammal, vilket i bästa fall gör dess relevans för modern praxis tvivelaktig. På senare tid har dessa frågor klarlagts och det verkar som om risken för perforering efter en enstaka (behandlad) episod av divertikulit är i storleksordningen 2 % per år med risk för att kräva en akut Hartmanns procedur i denna kohort som är 1 av 2000 patient år av uppföljning. Som med alla kirurgiska ingrepp finns det en viss riskprofil förknippad med elektiv resektion och sjukligheten uppskattas till 25-50% (inklusive stomibildning hos 10-14%) och mortalitet till 1-2%. Det nuvarande modet (trots vissa meningsskiljaktigheter) är mot en mer konservativ strategi för hantering av icke-perforerad akut divertikulit och bort från elektiv sigmoidkolektomi i frånvaro av perforering.

Hanteringen av perforerad divertikulit fortsätter att utvecklas. Under de senaste 50 åren har standarden på vården förändrats från ett trestegsprocedur (1. Dränering och defungerande kolostomi, 2. Excision av sjukt segment, 3. Kolostomireversering och återställande av kontinuitet), till Hartmanns procedur, till resektion och primär anastomos, till behandling med enbart antimikrobiell terapi i en noggrant utvald (Hinchey Grade 2) population. Sedan inlärningskurvan för laparoskopisk kirurgi har börjat platå, har resektioner för perforerad divertikelsjukdom visat sig vara lika säkra och effektiva som konventionella öppna tekniker.

Irländska kirurger har varit banbrytande för institutionen för laparoskopisk sköljning för akut icke-faekulant divertikulit. Den operativa metoden som beskrivs innefattar laparoskopi, riklig tvättning, dränering och behandling med antimikrobiell terapi (intravenöst i 72 timmar följt av oralt i en vecka). Fördelarna inkluderar låg dödlighet, undvikande av stomi, minimal sårinfektion, kortare operationstid och ingen skillnad i återfall jämfört med primär resektion och anastomos. Efter att ha visat en klar klinisk fördel med laparoskopisk sköljning jämfört med standardvård (Hartmanns procedur eller primär resektion och anastomos) för akut icke-faekulant perforerad divertikulit, anser vi att tiden är mogen att formalisera dessa fynd genom att utföra en multicenter nationell randomiserad kontrollerad studie-LappLAND (LAParoskopisk sköljning för akut icke-faekulant divertikulit).

Relevans:

Perforerad divertikulit kräver akut operation. Detta medför betydande risker och dödlighet så hög som 15 % under indexupptagningen har rapporterats. Det verkar som om sjuklighet och mortalitet relaterad till resektioner vid komplicerad och okomplicerad sjukdom minskar vid laparoskopisk intervention jämfört med öppen. Den verkliga frågan är dock om det är nödvändigt att utföra någon resektion eller om sköljning är tillräcklig. Vår grupp har fastställt säkerheten för denna procedur på den största kohorten hittills24 i en prospektiv multiinstitutionell studie med 100 patienter. Vi gav övertygande bevis för att laparoskopisk sköljning är ett rimligt alternativ till resektion för icke-faekulant perforerad divertikulit. Vi visade en låg dödlighet trots patientkomorbiditet och sjukdomens svårighetsgrad. Fördelarna med enbart sköljning innefattade undvikande av stomi och minskad sårinfektion. Vid uppföljning upp till 36 månader visade det sig att efterföljande resektion verkade onödig. Dessa fynd bekräftades av en liknande fransk studie som publicerades i år och som inte visade någon överdriven sjuklighet eller dödlighet, en minskning av sjukhusvistelsen och en lägre frekvens av stomibildning. Efter att ha fastställt säkerheten för den nya interventionen (laparoskopisk sköljning), är vårt mål nu att översätta denna väletablerade studiedesign till ett protokoll för en multi-institutionell randomiserad kontrollstudie eftersom vi tror att direkt jämförelse är det enda sättet att tillhandahålla övertygande bevis för en modalitet framför en annan.

Kunskapsöverföring/implementering/konsolidering:

Bevis hittills angående hanteringen av perforerad divertikulit är baserad på en kombination av eminensbaserad åsikt och föråldrad retrospektiv analys. En verklig prospektiv analys som jämför standardvård (Hartmanns eller resektion med anastomos och defungerande stomi) och en "ny terapi" (enbart laparoskopisk sköljning) har ännu inte publicerats. Mål och mål:

Att jämföra patientresultat efter standardvård (Hartmanns eller resektion med anastomos och defungerande stomi) och en "ny terapi" (enbart laparoskopisk sköljning) för behandling av akut perforerad icke-faekulant divertikulit på irländska sjukhus. Specifika forskningsfrågor inkluderar:

1. Vilken behandlingsmetod ger minst mortalitet och sjuklighet hos patienter med icke-faekulant perforerad divertikulit?
2. Påverkar behandlingen längden på sjukhusvistelsen och återgången till dagliga aktiviteter?
3. Behöver patienter som genomgår enbart laparoskopisk sköljning akut sigmoidektomi vid ett senare tillfälle (inom en ettårsperiod)?
4. Ger laparoskopisk sköljning enbart någon fördel när det gäller stomifri överlevnad?

Strategi:

En irländsk multicenterstudie kommer att utföras i syfte att jämföra två behandlingsformer för patienter som uppträder akut med perforerad icke-faekulant divertikulit. Preoperativa detaljer, intraoperativa fynd och postoperativt förlopp kommer prospektivt att samlas in av den opererande kirurgen. Alla patienter kommer att följas upp i tolv månader och primär (operativ och sjukhusmortalitet) och sekundär (sjuklighet på sjukhus och efter utskrivning; frekvens av stomibildning; frekvens av återpresentation med divertikulit med eller utan perforation.) slutpunkter kommer att registreras.

Studieöversikt:

Alla patienter som uppvisar kliniska tecken på generaliserad peritonit och radiologiska tecken på intraperitoneal fri luft (vid upprätt lungröntgen eller CT-skanning av buken kommer att vara berättigade till studien. Individuellt samtycke från patienten kommer att begäras. De kommer att ges intravenös vätska (standardiserad regim) och intravenös antibiotika (3:e generationens cefalosporin och metronidazol). Alla patienter kommer att ges profylax mot djup ventrombos (kompressionsstrumpor och lågmolekylärt heparin). När patienterna har fått adekvat vätskeupplivning kommer de att gå till teatern vid akuta tillfällen.

Pneumoperitoneum kommer att etableras via en trubbig navelport. Två 5 mm portar kommer att placeras i den suprapubiska och högra nedre kvadranten för att underlätta triangulering av instrument under manipulation och sköljning. Peritonealhålan kommer att undersökas grundligt och stadieklassificeras enligt Hinchey. Alla patienter med faekulant peritonit kommer att genomgå Hartmanns förfarande eller primär resektion och anastomos enligt lokala preferenser och utesluts från studien på grundval av detta. I frånvaro av faekulant peritonit kommer patienter att randomiseras till att genomgå Hartmanns förfarande eller primär resektion och anastomos (beroende på standardpraxis på den enskilda enheten) eller enbart laparoskopisk sköljning. Peritoneal sköljning kommer att utföras i alla fyra kvadranter med minst 4 liter uppvärmd koksaltlösning tills dräneringen är klar. Intravenös antibiotika kommer att fortsätta i minst 72 timmar och oral antibiotika kommer att fortsätta i en vecka. Orala vätskor kommer att påbörjas den första postoperativa dagen och diet kommer att införas därefter, beroende på klinisk status. Tidig mobilisering kommer att uppmuntras.

Studieledning:

Denna multicenter kirurgiska kliniska prövning kommer att koordineras av FoU-enheten vid Colles Institute vid RCSI. Colles Institute består av National Surgical Training Centre, Centre of R&D och Centre for Innovation in Surgical Technology. Projektledaren för denna prövning kommer att vara Mr Kieran Ryan, som har över 10 års erfarenhet av att genomföra kliniska prövningar tillsammans med många års erfarenhet av det irländska hälsosystemet, inklusive sin roll som tidigare GCP-inspektör vid Irish Medicines Board. Kieran och hans team kommer att se till att prövningen utförs i enlighet med relevanta bestämmelser, GCP-standarder och kraven i protokollet. Detta kommer att säkerställa att prövningen löper smidigt och integriteten hos forskningsdata och hantering av patienterna.

Det kommer också att finnas en DSMB (Data & Safety Monitoring Board) av externa kirurger som har inrättats för att övervaka studiens framsteg och säkerställa att patienters säkerhet står i främsta rummet i denna studie.

Datainsamling:

Datainsamling kommer att utföras av den opererande kirurgen eller en utsedd medlem av det kirurgiska teamet (närvarande vid operationstillfället) och registreras på ett elektroniskt proforma- eller elektroniskt fallrapportformulär. Det kommer att inkludera patientdemografi (ålder, kön), tidigare divertikulär historia American Society of Anaesthesiologists (ASA) grad och specifika komorbiditeter, utförd intervention, utförd operation, förekomst av stomibildning, återingrepp under indexinläggning (radiologisk eller operativ) sjuklighet på sjukhus (hjärtinfarkt, djup ventrombos, lungemboli, sårinfektion, abscess som kräver dränering, urosepsis, njursvikt eller andningsinsufficiens), mortalitet, tid att återgå till diet, tid till utskrivning. Ytterligare detaljer kommer att registreras vid postoperativa besök - stomifri överlevnad vid ett år, antal dagar vid liv efter utskrivning, återingrepp inom 12 månader, patientnöjdhet.

Standardisering av behandling inom försök:

Patienter kan när som helst dra sig ur prövningen om de så önskar. Relaparotomi kan utföras efter den opererande kirurgens gottfinnande, men fastställda indikationer inkluderar klinisk försämring eller misslyckande att förbättras inom 48-72 timmar efter operationen. Potentiella fokus för samtidig sepsis bör uteslutas (andningsvägar, urinvägar) genom kliniska, biokemiska eller radiologiska undersökningar.

Sjukhusinkludering och patientackumulering:

Alla kvalificerade patienter (se uteslutningskriterier) som kommer till deltagande sjukhus med perforerad divertikulit kommer att rekryteras för studien. De kommer att förses med en patientinformationsbroschyr och kommer att få konsekvenserna av att inkluderas i prövningen som förklaras för dem av den opererande kirurgen. Det kommer att förklaras att bristande vilja att delta i prövningen inte kommer att ha någon negativ inverkan på deras behandling. Om patienten är villig att delta i prövningen kommer muntligt och skriftligt samtycke att erhållas innan övergången till operationssalen.

Beräkning av provstorlek:

Efter att ha utfört en omfattande litteraturgenomgång av studier som jämförde behandlingsenheter för perforerad icke-faekulant divertikulit, visar provstorleksberäkningar att en patientkohort på 100 i varje arm kommer att räcka för att upptäcka en skillnad i sjuklighet och mortalitet mellan grupperna (25 % mot 10 % ; dubbelsidig signifikans 5 % och en styrka på 80 %). En signifikansnivå på 0,05 på det tvåsidiga sannolikhetsförhållandetestet användes och signifikansnivån som uppnås med denna design är 0,04997.

För att garantera tillräcklig urvalsstorlek måste därför 300 patienter uppfylla studiekriterierna (vilket tillåter uteslutning av 100 vid operationstillfället). Rekrytering av patienter förväntas inte vara svårt eftersom bevis hittills är övertygande om åtminstone likvärdigt resultat och vi tror att de flesta patienter skulle hoppas på att bli placerade i sköljgruppen i hopp om att undvika en stomi. Ur en kirurgs perspektiv är laparoskopisk sköljning tekniskt sett mindre utmanande och tidskrävande än traditionella behandlingsmetoder.