LapLAND Lavaggio laparoscopico per diverticolite acuta non fecale (LapLAND)

Background e conoscenze attuali:

Fino a poco tempo fa, la storia naturale della malattia diverticolare era poco conosciuta e le prove che suggeriscono un legame tra presentazioni ricorrenti con diverticolite e perforazione hanno quasi quarant'anni, rendendo la sua rilevanza per la pratica moderna nella migliore delle ipotesi discutibile. Più recentemente, queste domande sono state chiarite e sembra che il rischio di perforazione a seguito di un singolo episodio (trattato) di diverticolite sia dell'ordine del 2% all'anno con un rischio di richiedere una procedura di Hartmann di emergenza in questa coorte essendo 1 paziente su 2000 anni di follow-up. Come per tutti gli interventi chirurgici, esiste un certo profilo di rischio associato alla resezione elettiva e la morbilità è stimata al 25-50% (compresa la formazione di stomia nel 10-14%) e la mortalità all'1-2%. La moda attuale (nonostante qualche dissenso) è verso un approccio più conservativo alla gestione della diverticolite acuta non perforata e lontano dalla colectomia elettiva del sigma in assenza di perforazione.

La gestione della diverticolite perforata continua ad evolversi. Negli ultimi 50 anni lo standard di cura è passato da una procedura in tre fasi (1.Drenaggio e colostomia defunzionante, 2.Asportazione del segmento malato, 3.Inversione della colostomia e ripristino della continuità), alla procedura di Hartmann, alla resezione e all'anastomosi primaria, al trattamento con la sola terapia antimicrobica in una popolazione accuratamente selezionata (grado Hinchey 2). Poiché la curva di apprendimento per la chirurgia laparoscopica ha iniziato a stabilizzarsi, le resezioni per la malattia diverticolare perforata hanno dimostrato di essere sicure ed efficaci quanto le tecniche aperte convenzionali.

I chirurghi irlandesi hanno aperto la strada all'istituzione del lavaggio laparoscopico per la diverticolite acuta non fecolante. La metodica operativa descritta prevede laparoscopia, lavaggio abbondante, posizionamento del drenaggio e trattamento con terapia antimicrobica (endovenosa per 72 ore seguita da orale per una settimana). I vantaggi includono bassa mortalità, prevenzione della stomia, minima infezione della ferita, tempo operatorio più breve e nessuna differenza di recidiva rispetto alla resezione primaria e all'anastomosi. Avendo dimostrato un chiaro vantaggio clinico del lavaggio laparoscopico rispetto allo standard di cura (procedura di Hartmann o resezione primaria e anastomosi) per la diverticolite perforata acuta non fecolante, riteniamo che i tempi siano maturi per formalizzare questi risultati attraverso l'esecuzione di uno studio multicentrico nazionale randomizzato controllato- Lapponia (Lavaggio laparoscopico per diverticolite acuta non fecolante).

Rilevanza:

La diverticolite perforata richiede un intervento chirurgico d'urgenza. Ciò comporta rischi significativi e una mortalità fino al 15% durante l'ammissione all'indice è stata segnalata. Sembra che la morbilità e la mortalità relative alle resezioni nelle malattie complicate e non complicate siano ridotte nell'intervento laparoscopico rispetto a quello aperto. La vera domanda, tuttavia, è se sia necessario o meno eseguire una resezione o se il lavaggio sia sufficiente. Il nostro gruppo ha stabilito la sicurezza di questa procedura sulla più ampia coorte fino ad oggi24 in uno studio prospettico multiistituzionale su 100 pazienti. Abbiamo fornito prove convincenti che il lavaggio laparoscopico è una ragionevole alternativa alla resezione per diverticolite perforata non fecolante. Abbiamo dimostrato un basso tasso di mortalità nonostante la comorbilità del paziente e la gravità della malattia. I benefici del solo lavaggio includevano l'evitamento della stomia e la diminuzione dell'infezione della ferita. Al follow-up fino a 36 mesi sembrava che la successiva resezione non fosse necessaria. Questi risultati sono stati confermati da un analogo studio francese pubblicato quest'anno che non ha dimostrato un eccesso di morbilità o mortalità, una riduzione della degenza ospedaliera e un minor tasso di formazione di stomi. Avendo stabilito la sicurezza del nuovo intervento (lavaggio laparoscopico), il nostro obiettivo ora è tradurre questo disegno di studio ben consolidato in un protocollo per uno studio di controllo randomizzato multi-istituzionale poiché riteniamo che il confronto diretto sia l'unico modo per fornire prove convincenti di una modalità piuttosto che un'altra.

Trasferimento/implementazione/consolidamento delle conoscenze:

Le prove fino ad oggi riguardanti la gestione della diverticolite perforata si basano su una combinazione di opinioni basate su eminenze e analisi retrospettive obsolete. Una vera analisi prospettica che confronti lo standard di cura (di Hartmann o resezione con anastomosi e stomia defunta) e una "nuova terapia" (solo lavaggio laparoscopico) deve ancora essere pubblicata. Finalità e Obiettivo:

Confrontare l'esito del paziente dopo lo standard di cura (di Hartmann o resezione con anastomosi e stomia defunta) e una "nuova terapia" (lavaggio laparoscopico da solo) per il trattamento della diverticolite acuta perforata non fecolante negli ospedali irlandesi. Le domande di ricerca specifiche includono:

1. Quale modalità di trattamento conferisce minor mortalità e morbilità nei pazienti con diverticolite perforata non fecolante?
2. Il trattamento influenza la durata della degenza ospedaliera e il ritorno alle attività della vita quotidiana?
3. I pazienti sottoposti al solo lavaggio laparoscopico necessitano di una sigmoidectomia di emergenza in un secondo momento (entro un anno)?
4. Il solo lavaggio laparoscopico conferisce qualche vantaggio in termini di sopravvivenza senza stomia?

Strategia:

Verrà eseguito uno studio multicentrico irlandese con l'obiettivo di confrontare due modalità di trattamento per i pazienti che si presentano in fase acuta con diverticolite perforata non fecolante. I dettagli preoperatori, i risultati intraoperatori e il decorso postoperatorio saranno accumulati in modo prospettico dal chirurgo operante. Tutti i pazienti saranno seguiti per dodici mesi e primario (mortalità operatoria e intraospedaliera) e secondario (morbilità ospedaliera e post-dimissione; tassi di formazione di stomi; tassi di ri-presentazione con diverticolite con o senza perforazione). i punti finali saranno registrati.

Schema dello studio:

Tutti i pazienti che dimostreranno segni clinici di peritonite generalizzata e evidenza radiologica di aria libera intraperitoneale (alla radiografia del torace eretto o alla TC addominale saranno eleggibili per lo studio. Sarà richiesto il consenso individuale del paziente. Verranno somministrati fluidi per via endovenosa (regime standardizzato) e antibiotici per via endovenosa (cefalosporine di terza generazione e metronidazolo). A tutti i pazienti verrà somministrata la profilassi contro la trombosi venosa profonda (calze compressive ed eparina a basso peso molecolare). Quando i pazienti hanno ricevuto un'adeguata rianimazione con fluidi, procederanno in sala operatoria in caso di emergenza.

Il pneumoperitoneo verrà stabilito tramite una porta ombelicale ad ingresso smussato. Due porte da 5 mm saranno posizionate nei quadranti sovrapubico e inferiore destro per facilitare la triangolazione degli strumenti durante la manipolazione e il lavaggio. La cavità peritoneale sarà accuratamente esaminata e classificata in stadi secondo Hinchey. Tutti i pazienti con peritonite fecolante saranno sottoposti a procedura di Hartmann o resezione primaria e anastomosi secondo la preferenza locale ed esclusi dallo studio su tale base. In assenza di peritonite fecolante, i pazienti saranno randomizzati a sottoporsi alla procedura di Hartmann o alla resezione primaria e all'anastomosi (a seconda della pratica standard nella singola unità) o al solo lavaggio laparoscopico. Il lavaggio peritoneale verrà eseguito in tutti e quattro i quadranti utilizzando almeno 4 litri di soluzione salina riscaldata fino a quando il drenaggio non sarà pulito. Gli antibiotici per via endovenosa continueranno per un minimo di 72 ore e gli antibiotici orali continueranno per una settimana. I fluidi orali inizieranno il primo giorno postoperatorio e successivamente verrà introdotta la dieta, a seconda dello stato clinico. La mobilitazione precoce sarà incoraggiata.

Gestione dello studio:

Questa sperimentazione clinica chirurgica multicentrica sarà coordinata dall'unità di ricerca e sviluppo del Colles Institute presso RCSI. L'Istituto Colles comprende il Centro nazionale di formazione chirurgica, il Centro di ricerca e sviluppo e il Centro per l'innovazione nella tecnologia chirurgica. Il Project Manager per questo studio sarà il signor Kieran Ryan, che ha oltre 10 anni di esperienza nella conduzione di studi clinici insieme a molti anni di esperienza nel sistema sanitario irlandese, compreso il suo ruolo di ex ispettore GCP presso l'Irish Medicines Board. Kieran e il suo team garantiranno che la sperimentazione venga eseguita in conformità con le normative pertinenti, gli standard GCP e i requisiti del protocollo. Ciò garantirà il regolare svolgimento della sperimentazione e l'integrità dei dati della ricerca e della gestione dei pazienti.

Ci sarà anche un DSMB (Data & Safety Monitoring Board) di chirurghi esterni istituito per supervisionare l'avanzamento dello studio e garantire che la sicurezza dei pazienti sia in prima linea in questo studio.

Raccolta dati:

La raccolta dei dati sarà eseguita dal chirurgo operante o da un membro designato dell'équipe chirurgica (presente al momento dell'operazione) e registrata su un modulo elettronico pro-forma o elettronico Case Report Form. Comprenderà i dati demografici del paziente (età, sesso), precedente storia diverticolare grado dell'American Society of Anesthesiologists (ASA) e comorbilità specifiche, intervento eseguito, operazione eseguita, incidenza di formazione di stoma, reintervento durante l'ammissione indice (radiologico o operativo) morbilità in ospedale (infarto del miocardio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infezione della ferita, ascesso che richiede drenaggio, urosepsi, insufficienza renale o insufficienza respiratoria), mortalità, tempo per tornare alla dieta, tempo per la dimissione. Ulteriori dettagli saranno registrati durante le visite postoperatorie: sopravvivenza libera da stomia a un anno, numero di giorni vivi dopo la dimissione, reinterventi entro 12 mesi, soddisfazione del paziente.

Standardizzazione del trattamento all'interno della sperimentazione:

I pazienti possono ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento se lo desiderano. La re-laparotomia può essere eseguita a discrezione del chirurgo operante, ma le indicazioni fisse includono il deterioramento clinico o il mancato miglioramento entro 48-72 ore dopo l'intervento. I potenziali focolai di sepsi concomitante devono essere esclusi (respiratori, urinari) mediante indagini cliniche, biochimiche o radiologiche.

Inclusione ospedaliera e competenza del paziente:

Tutti i pazienti eleggibili (vedi criteri di esclusione) che si presentano agli ospedali partecipanti con diverticolite perforata saranno reclutati per lo studio. Saranno forniti di un opuscolo informativo per il paziente e avranno le implicazioni dell'inclusione nello studio spiegate loro dal chirurgo operante. Verrà spiegato che la mancata partecipazione alla sperimentazione non avrà alcun impatto negativo sul loro trattamento. Se il paziente è disposto a partecipare alla sperimentazione, sarà ottenuto il consenso verbale e scritto prima del trasferimento in sala operatoria.

Calcolo della dimensione del campione:

Dopo aver eseguito un'ampia revisione della letteratura degli studi che confrontano le entità di trattamento per la diverticolite perforata non fecolante, i calcoli delle dimensioni del campione rivelano che una coorte di 100 pazienti in ciascun braccio sarà sufficiente per rilevare una differenza di morbilità e mortalità tra i gruppi (25% contro 10% ; significatività bilaterale 5% e potenza 80%). È stato utilizzato un livello di significatività di 0,05 sul test del rapporto di verosimiglianza bilaterale e il livello di significatività raggiunto da questo disegno è 0,04997.

Per garantire una dimensione sufficiente del campione, quindi, 300 pazienti devono soddisfare i criteri dello studio (consentendo l'esclusione di 100 al momento dell'operazione). Il reclutamento dei pazienti non dovrebbe essere difficile perché le prove fino ad oggi sono convincenti di un risultato almeno equivalente e crediamo che la maggior parte dei pazienti spererebbe di essere assegnata al gruppo di lavaggio nella speranza di evitare una stomia. Dal punto di vista del chirurgo, il lavaggio laparoscopico è tecnicamente meno impegnativo e richiede tempo rispetto alle modalità di trattamento tradizionali.