Administrering av anti-CD19-chimära-antigen-receptor-transducerade T-celler från den ursprungliga transplantationsdonatorn till patienter med återkommande eller bestående B-cellsmaligniteter efter allogen stamcellstransplantation

• INKLUSIONSKRITERIER:

Inklusionskriterier: Mottagare

1. Mottagare (patienter med B-cellsmalignitet) måste ha erhållit en HLA-identisk eller 9/10 matchad allogen hematopoetisk stamcellstransplantation av syskon, en 1-antigen missmatchad relaterad transplantation eller en transplantation som är större än eller lika med 9/10-matchad obesläktad givare (URD) ​​alloHSCT för alla CD19+ B-cellsmaligniteter. Patienter med CD19+ B-cellsmalignitet som är ihållande eller återfaller efter alla följande interventioner är berättigade:

   1. Donator-T-celltransplantation efter alloHSCT (>50 % givarchimerism av T-cellsutrymmet och ett perifert blod-T-cellsnummer från NIH, CC:s kliniska labb på minst 50 CD3+-celler/uL).
   2. En prövning av utsättande av immunsuppressiv terapi.

   Undantag: Tidigare (DCI) DLI är inte ett behörighetskrav för patienter med ALL, Burkitt lyphoma, ALL-liknande höggradiga lymfom eller diffust storcelligt B-cellslymfom.

   Minst 28 dagars veckor måste ha förflutit sedan den senaste prövningen av utsättande av immunsuppression eller DLI tills patienten kan anses ha ihållande sjukdom.

2. CD19-uttryck måste detekteras på majoriteten av de maligna cellerna genom immunhistokemi eller genom flödescytometri i Laboratory of Pathology, CCR, NCI, NIH. Definitionen av vilka celler som är maligna måste bestämmas för varje patient av Laboratory of Pathology med hjälp av tekniker för att demonstrera monoklonalitet såsom kappa/lambda-restriktion (andra tekniker kan användas för att bestämma monoklonalitet efter eget gottfinnande av Laboratory of Pathology). Valet av om man ska använda flödescytometri eller immunhistokemi kommer att avgöras av vad som är det mest lättillgängliga vävnadsprovet hos varje patient. Immunhistokemi kommer att användas för lymfkörtelbiopsier och benmärgsbiopsier. Flödescytometri kommer att användas för perifert blod, finnålsaspirat och benmärgsaspiratprover.
3. Patienterna måste vara 18-75 år gamla.
4. Prestandastatus: ECOG mindre än eller lika med 2
5. Antingen inga tecken på GVHD eller minimala kliniska bevis för akut GVHD och kronisk GVHD under avbrott i systemisk immunsuppressiv terapi i minst 28 dagar. Minimala kliniska bevis för akut GVHD definieras som grad 0 till I akut GVHD. Minimala bevis för kronisk GVHD definieras som kronisk GVHD utan organplats med en poäng som överstiger 1, förutom huden, för vilken en poäng på 1 eller 2 kommer att vara tillåten (enligt definitionen av 2005 NIHs konsensusprojekt) eller ingen kronisk GVHD . Patienter med sjukdom som kontrolleras till stadium I akut GVHD eller kronisk GVHD som uppfyller ovanstående kriterier med endast lokal terapi, t.ex. topikala kutana steroider, kommer att vara berättigade till inskrivning.
6. Förmåga att ge informerat samtycke.
7. Tidigare behandling: Terapi med monoklonala antikroppar och/eller kemoterapi måste avbrytas minst 7 dagar före anti-CD19 CAR-transducerad T-cellsinfusion, och återhämtning av behandlingsassocierad toxicitet till mindre än eller lika med grad 2 krävs före infusion av celler. För patienter som har fått tidigare DLI måste den sista dosen vara minst 28 dagar före administrering av anti-CD19 CAR-transducerad T-cell. Observera att patienter kan inkluderas i denna studie när som helst efter eller under behandlingen, men minst 14 dagar måste förflyta från tidpunkten för tidigare administrering av monoklonala antikroppar eller kemoterapi tills anti-CD19 CAR-transducerade T-celler infunderas, och minst 28 dagar måste förflyta från det att immunsuppression, eller DLI, eller andra immunmodulerande terapier som lenalidomid upphör, tills anti-CD19 CAR-transducerade T-celler infunderas. Systemisk immunsuppression som ges för transplantat-mot-värd-sjukdom måste avbrytas minst 28 dagar före protokollet. Det finns ingen tidsbegränsning med avseende på tidigare intratekal kemoterapi förutsatt att det finns fullständig återhämtning från eventuella akuta toxiska effekter av sådan.
8. Mottagare av icke-relaterade donatortransplantationer från ett National Marrow Donor Program (NMDP) Center måste underteckna ett informationsformulär för att tillåta NMDP-överföring av information till NIH.
9. Tidigare allogen donator måste vara villig och tillgänglig att donera igen.
10. Patienter i fertil eller födande ålder måste vara villiga att använda en effektiv preventivmetod medan de behandlas i denna studie och i 4 månader efter den sista cellinfusionen.
11. Normal vänsterkammarfunktion utvärderad med ekokardiograf inom 4 veckor efter anti-CD19-CAR-transducerad T-cellsinfusion

Inklusionskriterier: Donator

1. Donatorer över eller lika med 18 år måste vara samma individ vars celler användes som källa för patientens ursprungliga stamcellstransplantation.
2. Adekvat venåtkomst för perifer leukaferes, eller samtycke till användning av en tillfällig central venkateter för leukaferes.
3. Donatorer måste vara HIV-negativa, hepatit B-ytantigennegativa och hepatit C-antikroppsnegativa.
4. Förmåga att ge informerat samtycke.
5. Donatorurvalet kommer att ske i enlighet med NIH/CC Department of Transfusion Medicine (DTM) kriterier och, i fallet med en icke-närstående donator från ett transplantationscenter, standarderna för National Marrow Donor Program (NMDP). När en potentiellt kvalificerad mottagare av en icke-relaterad donatorprodukt från ett NMDP-center identifieras, kommer mottagaren att fylla i en begäran om överföring av NMDP-sökning för att tillåta NIH NMDP-personal att kontakta NMDP Coordinating Center, som i sin tur kommer att kontakta donatorns tidigare donator Centrum. NMDP:s policy för efterföljande donationsförfrågningar kommer att följas och lämpliga formulär (formulär för efterföljande donationsförfrågan) och recept för insamling av terapeutiska T-celler kommer att skickas in efter behov.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Uteslutningskriterier: Mottagare

1. Aktiv infektion som inte svarar på antimikrobiell behandling.
2. Seropositiv för HIV-antikropp. (Den experimentella behandlingen som utvärderas i detta protokoll beror på ett intakt immunsystem. Patienter som är HIV-seropositiva kan ha nedsatt immunförsvar och är därför mindre lyhörda för den experimentella behandlingen och mer mottagliga för dess toxicitet.)
3. Seropositivt för hepatit B-antigen, positiva hepatit B-tester kan utvärderas ytterligare genom bekräftande tester (HBV-DNA), och om bekräftande tester är negativa kan patienten skrivas in.
4. Seropositiv för hepatit C-antikropp om inte antigennegativ. Om hepatit C-antikroppstestet är positivt, måste patienterna testas för närvaron av RNA med RT-PCR och vara HCV-RNA-negativa.
5. Aktiv psykiatrisk störning som kan äventyra efterlevnaden av behandlingsprotokollet, eller som inte tillåter lämpligt informerat samtycke (enligt bestämt av huvudutredaren och/eller dennes utsedda).
6. Gravid eller ammande. Effekterna av de immunsuppressiva mediciner som kan krävas för att behandla GHVD kommer sannolikt att vara skadliga för ett foster. Effekterna på bröstmjölk är också okända och kan vara skadliga för ett spädbarn.
7. Totalt serumbilirubin > 2,5 mg/dl, serum-ALAT- och ASAT-värden större än eller lika med 2,5 gånger den övre normalgränsen baserat på åldersspecifika normalvärden. Om den onormala leverfunktionen kan hänföras till leverpåverkan genom malignitet, kan patienter vara berättigade till totalt serumbilirubin upp till 5,0 mg/dl och serum-ALAT- och ASAT-värden upp till 5,0 gånger den övre normalgränsen, förutsatt att patienten inte har några bevis av förestående leversvikt (encefalopati eller protrombintid >2 gånger den övre normalgränsen).
8. Serumkreatinin högre än 1,6 mg/dL
9. Absolut neutrofilantal på mindre än 1000 celler/mikroL om inte lågt antal neutrofiler tros bero på malignitet i benmärgen och malignitet dokumenteras i benmärgen.
10. Aktiv cerebrospinalvätska med malignitet eller hjärnmetastaser.
11. Trombocytantal mindre än 30 000/mikroL om inte lågt antal trombocyter tros bero på malignitet i benmärgen och malignitet dokumenteras i benmärgen.
12. Hemoglobin mindre än 8,0 g/dL.
13. Får systemiska kortikosteroider inklusive prednison, dexametason eller någon annan kortikosteroid i doser högre än 5 mg/dag av prednison inom 28 dagar före anti-CD19-CAR-transducerad T-cellsadministrering. Kortikosteroidkrämer, salvor och ögondroppar är tillåtna.
14. Blodsprängningsprocent högre än 5 %.

Uteslutningskriterier: Donatorer

1. Historik med psykiatrisk störning som kan äventyra efterlevnaden av detta protokoll eller som inte tillåter lämpligt informerat samtycke.
2. Historik med högt blodtryck som inte kontrolleras av medicinering, stroke eller allvarlig hjärtsjukdom (donatorer med symptomatisk angina kommer att uteslutas). Donatorer med en historia av kranskärlsbypasstransplantation eller angioplastik som är symptomfria kommer att få en kardiologisk utvärdering och övervägas från fall till fall.
3. Donatorer får inte vara gravida.
4. Anemi (Hb < 11 gm/dl) eller trombocytopeni (trombocyter < 100 000 per mikroL). Potentiella donatorer med Hb-nivåer < 11 gm/dl som beror på järnbrist kommer dock att vara berättigade så länge donatorn påbörjas med järnersättningsterapi. NIH Clinical Center, Institutionen för transfusionsmedicin/NMDP-läkare kommer att avgöra lämpligheten av individer som donatorer.