Введение Т-клеток, трансдуцированных анти-CD19-химерным антиген-рецептором, от исходного донора трансплантата пациентам с рецидивирующими или персистирующими В-клеточными злокачественными новообразованиями после аллогенной трансплантации стволовых клеток

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Критерии включения: получатель

1. Реципиенты (пациенты с В-клеточным злокачественным новообразованием) должны были получить HLA-идентичный или совпадающий на 9/10 родственный трансплантат гемопоэтических гемопоэтических стволовых клеток, родственный трансплантат с несовпадением 1-антигена или трансплантат от неродственного донора, совпадающий больше или равный 9/10. (URD) ​​аллоТГСК для любого CD19+ В-клеточного злокачественного новообразования. Пациенты с любым CD19+ В-клеточным злокачественным новообразованием, которое сохраняется или рецидивирует после всех следующих вмешательств, имеют право на участие:

   1. Приживление донорских Т-клеток после аллоТГСК (>50% донорского химеризма Т-клеточного компартмента и количество Т-клеток периферической крови из клинической лаборатории NIH, CC не менее 50 CD3+ клеток/мкл).
   2. Проба отмены иммуносупрессивной терапии.

   Исключение: предварительное (DCI) DLI не является обязательным требованием для пациентов с ОЛЛ, лимфомой Беркитта, ОЛЛ, такими как лимфомы высокой степени злокачественности, или диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой.

   С момента последнего испытания по отмене иммуносупрессивной терапии или DLI должно пройти не менее 28 дней в неделю, пока у пациента не может быть установлено персистирующее заболевание.

2. Экспрессия CD19 должна быть обнаружена на большинстве злокачественных клеток с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии в Лаборатории патологии, CCR, NCI, NIH. Определение того, какие клетки являются злокачественными, должно быть определено для каждого пациента лабораторией патологии с использованием методов демонстрации моноклональности, таких как рестрикция каппа/лямбда (другие методы могут использоваться для определения моноклональности по усмотрению лаборатории патологии). Выбор между использованием проточной цитометрии или иммуногистохимии будет определяться наиболее легкодоступным образцом ткани у каждого пациента. Иммуногистохимия будет использоваться для биопсии лимфатических узлов и биопсии костного мозга. Проточная цитометрия будет использоваться для образцов периферической крови, тонкоигольного аспирата и аспирата костного мозга.
3. Пациенты должны быть в возрасте 18-75 лет.
4. Состояние производительности: ECOG меньше или равно 2
5. Либо отсутствие признаков РТПХ, либо минимальные клинические признаки острой РТПХ и хронической РТПХ при отсутствии системной иммуносупрессивной терапии в течение как минимум 28 дней. Минимальные клинические признаки острой РТПХ определяются как острая РТПХ от 0 до I степени. Минимальные признаки хронической РТПХ определяются как хроническая РТПХ без локализации органа с оценкой выше 1, за исключением кожи, для которой будет допустима оценка 1 или 2 (согласно определению консенсусного проекта NIH 2005 г.) или отсутствие хронической РТПХ . Субъекты с заболеванием, контролируемым до стадии I острой РТПХ или хронической РТПХ, отвечающих вышеуказанным критериям только с местной терапией, например, местными кожными стероидами, будут иметь право на участие.
6. Возможность дать информированное согласие.
7. Предшествующая терапия: Терапия моноклональными антителами и/или химиотерапия должна быть прекращена по крайней мере за 7 дней до инфузии анти-CD19 CAR-трансдуцированных Т-клеток, а перед инфузией требуется восстановление связанной с лечением токсичности до степени ниже или равной 2. клеток. Для пациентов, которые ранее получали DLI, последняя доза должна быть введена не менее чем за 28 дней до введения анти-CD19 CAR-трансдуцированных Т-клеток. Обратите внимание, что пациенты могут быть включены в это исследование в любое время после или во время терапии, но должно пройти не менее 14 дней с момента предшествующего введения моноклональных антител или химиотерапии до введения Т-клеток, трансдуцированных анти-CD19 CAR, и не менее 28 дней. дней должно пройти с момента отмены иммуносупрессии, DLI или другой иммуномодулирующей терапии, такой как леналидомид, до инфузии Т-клеток, трансдуцированных анти-CD19 CAR. Системная иммуносупрессия, назначаемая при реакции «трансплантат против хозяина», должна быть прекращена как минимум за 28 дней до включения в протокол. Нет ограничений по времени в отношении предшествующей интратекальной химиотерапии при условии полного выздоровления от любого острого токсического действия таковой.
8. Получатели трансплантатов неродственных доноров из Центра Национальной программы доноров костного мозга (NMDP) должны подписать форму выпуска информации, чтобы разрешить передачу информации NMDP в NIH.
9. Предыдущий аллогенный донор должен быть готов и доступен для повторного донорства.
10. Пациенты с детородным или отцовским потенциалом должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции во время лечения в рамках этого исследования и в течение 4 месяцев после последней инфузии клеток.
11. Нормальная функция левого желудочка по оценке эхокардиографии в течение 4 недель после инфузии анти-CD19-CAR-трансдуцированных Т-клеток

Критерии включения: донор

1. Донорами старше 18 лет или равными им должны быть те же лица, клетки которых использовались в качестве источника исходной трансплантации стволовых клеток пациента.
2. Адекватный венозный доступ для периферического лейкафереза ​​или согласие на использование временного центрального венозного катетера для лейкафереза.
3. Доноры должны быть ВИЧ-отрицательными, поверхностными антигенами гепатита В и антителами к гепатиту С.
4. Возможность дать информированное согласие.
5. Выбор донора будет осуществляться в соответствии с критериями Департамента трансфузионной медицины (DTM) NIH/CC, а в случае неродственного донора из центра трансплантации – стандартами Национальной программы доноров костного мозга (NMDP). Когда потенциально подходящий получатель неродственного донорского продукта из Центра NMDP идентифицирован, получатель заполнит запрос на передачу поиска NMDP, чтобы позволить персоналу NIH NMDP связаться с Координационным центром NMDP, который, в свою очередь, свяжется с предыдущим донором донора. Центр. Политика NMDP для последующих запросов на донорство будет соблюдаться, и соответствующие формы (форма запроса на последующее донорство) и рецепт на сбор терапевтических Т-клеток будут представлены по мере необходимости.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Критерии исключения: получатели

1. Активная инфекция, не отвечающая на антимикробную терапию.
2. Сероположительный результат на антитела к ВИЧ. (Экспериментальное лечение, оцениваемое в этом протоколе, зависит от интактной иммунной системы. ВИЧ-серопозитивные пациенты могут иметь сниженную иммунную компетентность и, следовательно, менее чувствительны к экспериментальному лечению и более восприимчивы к его токсичности.)
3. Сероположительный результат на антиген гепатита В, положительные тесты на гепатит В можно дополнительно оценить с помощью подтверждающих тестов (ДНК ВГВ), и если подтверждающие тесты отрицательны, пациента можно включить в исследование.
4. Сероположительный результат на антитела к гепатиту С, если антиген отрицательный. Если тест на антитела к гепатиту С положительный, то пациенты должны быть проверены на наличие РНК с помощью ОТ-ПЦР и должны быть отрицательными на РНК ВГС.
5. Активное психическое расстройство, которое может поставить под угрозу соблюдение протокола лечения или которое не позволяет получить надлежащее информированное согласие (по решению главного исследователя и/или его представителя).
6. Беременные или кормящие. Эффекты иммунодепрессантов, которые могут потребоваться для лечения GHVD, вероятно, будут вредными для плода. Воздействие на грудное молоко также неизвестно и может быть вредным для младенца.
7. Общий билирубин в сыворотке > 2,5 мг/дл, значения АЛТ и АСТ в сыворотке больше или равны 2,5-кратному превышению верхней границы нормы на основе возрастных нормальных значений. Если нарушение функции печени связано со злокачественным поражением печени, пациенты могут иметь право на участие в исследовании с общим билирубином в сыворотке до 5,0 мг/дл и значениями АЛТ и АСТ в сыворотке до 5,0 раз выше верхней границы нормы, при условии, что у пациента нет показаний. надвигающейся печеночной недостаточности (энцефалопатия или протромбиновое время более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы).
8. Креатинин сыворотки выше 1,6 мг/дл
9. Абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток/мкл, за исключением случаев, когда считается, что низкое количество нейтрофилов связано со злокачественным новообразованием в костном мозге, а в костном мозге документально подтверждено злокачественное новообразование.
10. Активное вовлечение спинномозговой жидкости со злокачественными новообразованиями или метастазами в головной мозг.
11. Количество тромбоцитов менее 30 000/мкл, за исключением случаев, когда считается, что низкое количество тромбоцитов связано со злокачественным новообразованием в костном мозге, а в костном мозге документально подтверждено злокачественное новообразование.
12. Гемоглобин менее 8,0 г/дл.
13. Прием системных кортикостероидов, включая преднизолон, дексаметазон или любой другой кортикостероид в дозах выше 5 мг/сут преднизолона в течение 28 дней до введения анти-CD19-CAR-трансдуцированных Т-клеток. Разрешены кортикостероидные кремы, мази и глазные капли.
14. Процент взрыва крови выше 5%.

Критерии исключения: доноры

1. Психическое расстройство в анамнезе, которое может поставить под угрозу соблюдение этого протокола или не позволяет получить надлежащее информированное согласие.
2. Артериальная гипертензия в анамнезе, которая не контролируется лекарствами, инсульт или тяжелое заболевание сердца (доноры с симптомами стенокардии будут исключены). Доноры с коронарным шунтированием или ангиопластикой в ​​анамнезе, у которых отсутствуют симптомы, пройдут кардиологическое обследование и будут рассмотрены в каждом конкретном случае.
3. Доноры не должны быть беременными.
4. Анемия (Hb < 11 г/дл) или тромбоцитопения (тромбоциты < 100 000 на мкл). Тем не менее, потенциальные доноры с уровнем гемоглобина < 11 г/дл, обусловленным дефицитом железа, будут иметь право на участие, если донору начата заместительная терапия железом. Клинический центр NIH, врачи отделения трансфузионной медицины/NMDP будут определять пригодность отдельных лиц в качестве доноров.