Toediening van anti-CD19-chimeer-antigeen-receptor-getransduceerde T-cellen van de oorspronkelijke transplantatiedonor aan patiënten met recidiverende of aanhoudende B-cel-maligniteiten na allogene stamceltransplantatie

• INSLUITINGSCRITERIA:

Opnamecriteria: ontvanger

1. Ontvangers (patiënten met B-cel maligniteit) moeten een HLA-identieke of 9/10 gematchte allogene hematopoëtische stamceltransplantatie van een broer of zus, een 1-antigeen niet-overeenkomende gerelateerde transplantatie of een groter dan of gelijk aan 9/10-gematchte niet-verwante donor hebben ontvangen (URD) ​​alloHSCT voor elke CD19+ B-cel maligniteit. Patiënten met een CD19+ B-cel maligniteit die aanhoudt of terugvalt na alle van de volgende interventies komen in aanmerking:

   1. Donor-T-celtransplantatie na alloHSCT (>50% donorchimerisme van het T-celcompartiment en een perifeer bloed-T-celaantal van het NIH, CC klinische laboratorium van ten minste 50 CD3+-cellen/uL).
   2. Een proef van stopzetting van immunosuppressieve therapie.

   Uitzondering: Prior (DCI) DLI is geen geschiktheidsvereiste voor patiënten met ALL, Burkitt-lyfoom, ALL-achtige hoogwaardige lymfomen of diffuus grootcellig B-cellymfoom.

   Er moeten ten minste 28 dagen weken zijn verstreken sinds de laatste proef om af te zien van immunosuppressie of DLI totdat kan worden aangenomen dat de patiënt aanhoudende ziekte heeft.

2. CD19-expressie moet worden gedetecteerd op de meerderheid van de kwaadaardige cellen door immunohistochemie of door flowcytometrie in het Laboratorium voor Pathologie, CCR, NCI, NIH. Definitie van welke cellen kwaadaardig zijn, moet voor elke patiënt worden bepaald door het Laboratorium voor Pathologie met behulp van technieken om monoklonaliteit aan te tonen, zoals kappa/lambda-restrictie (andere technieken kunnen worden gebruikt om monoklonaliteit te bepalen naar goeddunken van het Laboratorium voor Pathologie). De keuze om flowcytometrie of immunohistochemie te gebruiken, wordt bepaald door wat het gemakkelijkst beschikbare weefselmonster is bij elke patiënt. Immunohistochemie zal worden gebruikt voor lymfeklierbiopten en beenmergbiopten. Flowcytometrie zal worden gebruikt voor monsters van perifeer bloed, fijne naaldaspiratie en beenmergaspiraat.
3. Patiënten moeten 18-75 jaar oud zijn.
4. Prestatiestatus: ECOG kleiner dan of gelijk aan 2
5. Ofwel geen bewijs van GVHD of minimaal klinisch bewijs van acute GVHD en chronische GVHD terwijl er gedurende ten minste 28 dagen geen systemische immunosuppressieve therapie werd gegeven. Minimaal klinisch bewijs van acute GVHD wordt gedefinieerd als graad 0 tot I acute GVHD. Minimaal bewijs van chronische GVHD wordt gedefinieerd als chronische GVHD zonder orgaansite met een score van meer dan 1, behalve de huid, waarvoor een score van 1 of 2 is toegestaan ​​(zoals gedefinieerd door het NIH-consensusproject van 2005) of geen chronische GVHD . Proefpersonen met een ziekte die onder controle is tot stadium I acute GVHD of chronische GVHD die aan de bovenstaande criteria voldoen met alleen lokale therapie, bijv. Topische cutane steroïden, komen in aanmerking voor inschrijving.
6. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
7. Voorafgaande therapie: Therapie met monoklonale antilichamen en/of chemotherapie moet ten minste 7 dagen voorafgaand aan anti-CD19 CAR-getransduceerde T-celinfusie worden gestopt, en herstel van aan de behandeling gerelateerde toxiciteit tot minder dan of gelijk aan graad 2 is vereist voorafgaand aan de infusie van cellen. Voor patiënten die eerder DLI hebben gekregen, moet de laatste dosis ten minste 28 dagen vóór toediening van anti-CD19 CAR-getransduceerde T-cellen zijn. Merk op dat patiënten op elk moment na of tijdens de therapie in deze studie kunnen worden opgenomen, maar er moeten ten minste 14 dagen verstrijken vanaf het moment van eerdere toediening van monoklonale antilichamen of chemotherapie totdat anti-CD19 CAR-getransduceerde T-cellen zijn geïnfundeerd, en ten minste 28 er moeten dagen verstrijken vanaf het moment waarop immunosuppressie, of DLI, of andere immunomodulerende therapieën zoals lenalidomide worden gestaakt, totdat anti-CD19 CAR-getransduceerde T-cellen zijn geïnfundeerd. Systemische immunosuppressie die wordt gegeven voor graft-versus-host-ziekte moet ten minste 28 dagen voordat het protocol wordt ingevoerd, worden stopgezet. Er is geen tijdsbeperking met betrekking tot eerdere intrathecale chemotherapie, op voorwaarde dat er volledig herstel is van eventuele acute toxische effecten daarvan.
8. Ontvangers van niet-verwante donortransplantaties van een National Marrow Donor Program (NMDP) Center moeten een vrijgaveformulier ondertekenen om de NMDP-overdracht van informatie aan de NIH te autoriseren.
9. Eerdere allogene donor moet bereid en beschikbaar zijn om opnieuw te doneren.
10. Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de behandeling van dit onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste celinfusie.
11. Normale linkerventrikelfunctie zoals geëvalueerd door echocardiograaf binnen 4 weken na anti-CD19-CAR-getransduceerde T-celinfusie

Inclusiecriteria: Donor

1. Donoren ouder dan of gelijk aan 18 jaar moeten dezelfde persoon zijn van wie de cellen werden gebruikt als bron voor de oorspronkelijke stamceltransplantatie van de patiënt.
2. Adequate veneuze toegang voor perifere leukaferese, of toestemming voor het gebruik van een tijdelijke centraal veneuze katheter voor leukaferese.
3. Donors moeten HIV-negatief, hepatitis B-oppervlakte-antigeennegatief en hepatitis C-antilichaamnegatief zijn.
4. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
5. Donorselectie zal plaatsvinden in overeenstemming met de criteria van de NIH/CC Department of Transfusion Medicine (DTM) en, in het geval van een niet-verwante donor van een transplantatiecentrum, de normen van het National Marrow Donor Program (NMDP). Wanneer een mogelijk in aanmerking komende ontvanger van een niet-gerelateerd donorproduct van een NMDP-centrum wordt geïdentificeerd, zal de ontvanger een NMDP-zoekoverdrachtsverzoek invullen zodat NIH NMDP-personeel contact kan opnemen met het NMDP-coördinatiecentrum, dat op zijn beurt contact zal opnemen met de eerdere donor van de donor Centrum. Het NMDP-beleid voor latere donatieverzoeken zal worden gevolgd en de juiste formulieren (formulier voor latere donatieverzoeken) en het recept voor therapeutische T-celafname zullen worden ingediend zoals vereist.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Uitsluitingscriteria: ontvangers

1. Actieve infectie die niet reageert op antimicrobiële therapie.
2. Seropositief voor HIV-antilichaam. (De experimentele behandeling die in dit protocol wordt geëvalueerd, is afhankelijk van een intact immuunsysteem. Patiënten die hiv-seropositief zijn, kunnen een verminderde immuuncompetentie hebben en reageren dus minder goed op de experimentele behandeling en zijn vatbaarder voor de toxiciteit ervan.)
3. Seropositief voor hepatitis B-antigeen, positieve hepatitis B-testen kunnen verder worden geëvalueerd door bevestigende tests (HBV-DNA), en als bevestigende tests negatief zijn, kan de patiënt worden ingeschreven.
4. Seropositief voor hepatitis C-antilichaam tenzij antigeennegatief. Als de hepatitis C-antilichaamtest positief is, moeten patiënten worden getest op de aanwezigheid van RNA door RT-PCR en HCV-RNA-negatief zijn.
5. Actieve psychiatrische stoornis die de naleving van het behandelprotocol in gevaar kan brengen, of die geen geschikte geïnformeerde toestemming mogelijk maakt (zoals bepaald door de hoofdonderzoeker en/of zijn vertegenwoordiger).
6. Zwanger of borstvoeding gevend. De effecten van de immunosuppressieve medicijnen die nodig kunnen zijn om GHVD te behandelen, zijn waarschijnlijk schadelijk voor een foetus. De effecten op moedermelk zijn ook onbekend en kunnen schadelijk zijn voor een baby.
7. Serum totaal bilirubine > 2,5 mg/dl, serum ALAT- en ASAT-waarden hoger dan of gelijk aan 2,5 keer de bovengrens van normaal op basis van leeftijdsspecifieke normale waarden. Als de abnormale leverfunctie te wijten is aan leverbetrokkenheid door maligniteit, kunnen patiënten in aanmerking komen voor serum totaal bilirubine tot 5,0 mg/dl en serum ALT- en AST-waarden tot 5,0 keer de bovengrens van normaal, op voorwaarde dat de patiënt geen bewijs heeft van dreigend leverfalen (encefalopathie of protrombinetijd >2 keer de bovengrens van normaal).
8. Serumcreatinine hoger dan 1,6 mg/dL
9. Absoluut aantal neutrofielen van minder dan 1000 cellen/microL, tenzij wordt aangenomen dat een laag aantal neutrofielen het gevolg is van maligniteit in het beenmerg en maligniteit is gedocumenteerd in het beenmerg.
10. Actieve hersenvochtbetrokkenheid met maligniteit of hersenmetastasen.
11. Aantal bloedplaatjes minder dan 30.000/microL, tenzij wordt aangenomen dat een laag aantal bloedplaatjes het gevolg is van maligniteit in het beenmerg en maligniteit is gedocumenteerd in het beenmerg.
12. Hemoglobine minder dan 8,0 g/dl.
13. Systemische corticosteroïden ontvangen, waaronder prednison, dexamethason of een andere corticosteroïde in doses hoger dan 5 mg / dag prednison binnen 28 dagen voorafgaand aan anti-CD19-CAR-getransduceerde T-celtoediening. Corticosteroïde crèmes, zalven en oogdruppels zijn toegestaan.
14. Bloedblastpercentage hoger dan 5%.

Uitsluitingscriteria: Donoren

1. Voorgeschiedenis van een psychiatrische stoornis die de naleving van dit protocol in gevaar kan brengen of die geen passende geïnformeerde toestemming mogelijk maakt.
2. Geschiedenis van hypertensie die niet onder controle is door medicatie, beroerte of ernstige hartziekte (donoren met symptomatische angina worden uitgesloten). Donors met een voorgeschiedenis van coronaire bypasstransplantatie of angioplastiek die symptoomvrij zijn, zullen een cardiologisch onderzoek ondergaan en van geval tot geval worden bekeken.
3. Donoren mogen niet zwanger zijn.
4. Bloedarmoede (Hb < 11 gm/dl) of trombocytopenie (bloedplaatjes < 100.000 per microL). Potentiële donoren met een Hb-waarde < 11 gm/dl die het gevolg zijn van ijzertekort, komen echter in aanmerking zolang de donor is gestart met ijzersubstitutietherapie. Het NIH Clinical Center, Department of Transfusion Medicine/NMDP-artsen zullen bepalen of individuen geschikt zijn als donor.