Administração de células T transduzidas por receptor de antígeno quimérico anti-CD19 do doador de transplante original a pacientes com malignidades recorrentes ou persistentes de células B após transplante alogênico de células-tronco

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Critérios de Inclusão: Destinatário

1. Os receptores (pacientes com malignidade de células B) devem ter recebido um transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênicas de irmãos HLA idênticos ou 9/10 compatíveis, um transplante relacionado com 1 antígeno incompatível ou um doador não relacionado compatível maior ou igual a 9/10 (URD) ​​aloHSCT para qualquer malignidade de células B CD19+. Pacientes com qualquer malignidade de células B CD19+ persistente ou recidivante após todas as seguintes intervenções são elegíveis:

   1. Enxerto de células T do doador após aloHSCT (> 50% de quimerismo do doador do compartimento de células T e um número de células T do sangue periférico do laboratório clínico do NIH, CC de pelo menos 50 células CD3+/uL).
   2. Um ensaio de retirada da terapia imunossupressora.

   Exceção: DLI anterior (DCI) não é um requisito de elegibilidade para pacientes com LLA, linfoma de Burkitt, linfomas tipo LLA de alto grau ou linfoma difuso de grandes células B.

   Pelo menos 28 dias semanas devem ter decorrido desde o último teste de retirada da imunossupressão ou DLI até que o paciente possa ser considerado como tendo doença persistente.

2. A expressão de CD19 deve ser detectada na maioria das células malignas por imuno-histoquímica ou por citometria de fluxo no Laboratório de Patologia, CCR, NCI, NIH. A definição de quais células são malignas deve ser determinada para cada paciente pelo Laboratório de Patologia usando técnicas para demonstrar a monoclonalidade como restrição kappa/lambda (outras técnicas podem ser usadas para determinar a monoclonalidade a critério do Laboratório de Patologia). A escolha de usar citometria de fluxo ou imuno-histoquímica será determinada pela amostra de tecido mais facilmente disponível em cada paciente. A imuno-histoquímica será usada para biópsias de linfonodos e biópsias de medula óssea. A citometria de fluxo será usada para amostras de sangue periférico, aspirado por agulha fina e aspirado de medula óssea.
3. Os pacientes devem ter entre 18 e 75 anos de idade.
4. Status de desempenho: ECOG menor ou igual a 2
5. Nenhuma evidência de DECH ou evidência clínica mínima de DECH aguda e DECH crônica enquanto estiver fora da terapia imunossupressora sistêmica por pelo menos 28 dias. A evidência clínica mínima de DECH aguda é definida como DECH aguda de grau 0 a I. Evidência mínima de DECH crônica é definida como DECH crônica sem local de órgão com pontuação superior a 1, exceto para a pele, para a qual uma pontuação de 1 ou 2 será permitida (conforme definido pelo projeto de consenso do NIH de 2005) ou nenhuma DECH crônica . Indivíduos com doença controlada para GVHD aguda estágio I ou GVHD crônica que atendem aos critérios acima apenas com terapia local, por exemplo, esteróides cutâneos tópicos, serão elegíveis para inscrição.
6. Capacidade de dar consentimento informado.
7. Terapia prévia: A terapia com anticorpos monoclonais e/ou quimioterapia deve ser interrompida pelo menos 7 dias antes da infusão de células T transduzidas por CAR anti-CD19, e a recuperação da toxicidade associada ao tratamento para menos ou igual ao grau 2 é necessária antes da infusão de células. Para pacientes que receberam DLI anterior, a última dose deve ser pelo menos 28 dias antes da administração de células T transduzidas por CAR anti-CD19. Observe que os pacientes podem ser inscritos neste estudo a qualquer momento após ou durante a terapia, mas pelo menos 14 dias devem decorrer desde o momento da administração anterior do anticorpo monoclonal ou quimioterapia até que as células T transduzidas por CAR anti-CD19 sejam infundidas e pelo menos 28 dias devem decorrer desde o momento da retirada da imunossupressão, ou DLI, ou outras terapias imunomoduladoras, como a lenalidomida, até que as células T transduzidas por CAR anti-CD19 sejam infundidas. A imunossupressão sistêmica administrada para doença do enxerto versus hospedeiro deve ser interrompida pelo menos 28 dias antes da entrada no protocolo. Não há restrição de tempo em relação à quimioterapia intratecal prévia, desde que haja recuperação completa de quaisquer efeitos tóxicos agudos da mesma.
8. Os receptores de transplantes de doadores não relacionados de um Centro do Programa Nacional de Doadores de Medula (NMDP) devem assinar um formulário de liberação de informações para autorizar a transferência de informações do NMDP para o NIH.
9. O doador alogênico anterior deve estar disposto e disponível para doar novamente.
10. Os pacientes com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a usar um método eficaz de contracepção durante o tratamento neste estudo e por 4 meses após a última infusão de células.
11. Função ventricular esquerda normal avaliada por ecocardiografia dentro de 4 semanas após a infusão de células T transduzidas com anti-CD19-CAR

Critérios de Inclusão: Doador

1. Os doadores com idade igual ou superior a 18 anos devem ser o mesmo indivíduo cujas células foram utilizadas como fonte para o transplante original de células-tronco do paciente.
2. Acesso venoso adequado para leucaférese periférica ou consentimento para usar um cateter venoso central temporário para leucaférese.
3. Os doadores devem ser HIV negativos, antígeno de superfície da hepatite B negativos e anticorpos da hepatite C negativos.
4. Capacidade de dar consentimento informado.
5. A seleção de doadores será de acordo com os critérios do Departamento de Medicina Transfusional (DTM) do NIH/CC e, no caso de um doador não aparentado de um Centro de Transplante, os padrões do Programa Nacional de Doadores de Medula (NMDP). Quando um destinatário potencialmente elegível de um produto de doador não relacionado de um NMDP Center for identificado, o destinatário preencherá uma solicitação de transferência de pesquisa do NMDP para permitir que a equipe do NIH NMDP entre em contato com o NMDP Coordinating Center, que, por sua vez, entrará em contato com o doador anterior do doador. Centro. A Política do NMDP para Solicitações de Doação Subsequente será seguida e os formulários apropriados (formulário de Solicitação de Doação Subsequente) e Prescrição de Coleta de Células T Terapêuticas serão enviados conforme necessário.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Critérios de Exclusão: Destinatários

1. Infecção ativa que não responde à terapia antimicrobiana.
2. Soro positivo para anticorpos anti-HIV. (O tratamento experimental que está sendo avaliado neste protocolo depende de um sistema imunológico intacto. Pacientes soropositivos para HIV podem ter diminuição da competência imunológica e, portanto, respondem menos ao tratamento experimental e são mais suscetíveis a suas toxicidades.)
3. Soro positivo para o antígeno da hepatite B, testes positivos para hepatite B podem ser avaliados posteriormente por testes confirmatórios (HBV DNA) e, se os testes confirmatórios forem negativos, o paciente pode ser inscrito.
4. Soro positivo para anticorpos da hepatite C, a menos que o antígeno seja negativo. Se o teste de anticorpo para hepatite C for positivo, os pacientes devem ser testados quanto à presença de RNA por RT-PCR e ser HCV RNA negativo.
5. Transtorno psiquiátrico ativo que pode comprometer a adesão ao protocolo de tratamento ou que não permite consentimento informado apropriado (conforme determinado pelo Investigador Principal e/ou seu designado).
6. Grávida ou lactante. Os efeitos dos medicamentos imunossupressores que podem ser necessários para tratar o GHVD provavelmente serão prejudiciais ao feto. Os efeitos sobre o leite materno também são desconhecidos e podem ser prejudiciais para o bebê.
7. Bilirrubina total sérica > 2,5 mg/dl, valores séricos de ALT e AST maiores ou iguais a 2,5 vezes o limite superior do normal com base nos valores normais específicos para a idade. Se a função hepática anormal for atribuível ao envolvimento hepático por malignidade, os pacientes podem ser elegíveis com bilirrubina total sérica de até 5,0 mg/dl e valores séricos de ALT e AST até 5,0 vezes o limite superior do normal, desde que o paciente não tenha evidências de insuficiência hepática iminente (encefalopatia ou tempo de protrombina > 2 vezes o limite superior do normal).
8. Creatinina sérica superior a 1,6 mg/dL
9. Contagem absoluta de neutrófilos inferior a 1.000 células/microL, a menos que a baixa contagem de neutrófilos seja devida a malignidade na medula óssea e a malignidade seja documentada na medula óssea.
10. Envolvimento ativo do líquido cefalorraquidiano com malignidade ou metástase cerebral.
11. Contagem de plaquetas inferior a 30.000/microL, a menos que a baixa contagem de plaquetas seja devida a malignidade na medula óssea e a malignidade seja documentada na medula óssea.
12. Hemoglobina inferior a 8,0 g/dL.
13. Receber corticosteroides sistêmicos, incluindo prednisona, dexametasona ou qualquer outro corticosteroide em doses superiores a 5 mg/dia de prednisona dentro de 28 dias antes da administração de células T transduzidas anti-CD19-CAR. Cremes, pomadas e colírios com corticosteroides são permitidos.
14. Porcentagem de explosão de sangue superior a 5%.

Critérios de Exclusão: Doadores

1. História de transtorno psiquiátrico que pode comprometer o cumprimento deste protocolo ou que não permite consentimento informado apropriado.
2. História de hipertensão não controlada por medicamentos, acidente vascular cerebral ou doença cardíaca grave (doadores com angina sintomática serão excluídos). Doadores com histórico de cirurgia de revascularização do miocárdio ou angioplastia sem sintomas receberão uma avaliação cardiológica e serão considerados caso a caso.
3. As doadoras não podem estar grávidas.
4. Anemia (Hb < 11 gm/dl) ou trombocitopenia (plaquetas < 100.000 por microL). No entanto, potenciais doadores com níveis de Hb < 11 gm/dl devido à deficiência de ferro serão elegíveis, desde que o doador inicie a terapia de reposição de ferro. Os médicos do NIH Clinical Center, Departamento de Medicina Transfusional/NMDP determinarão a adequação dos indivíduos como doadores.