Podawanie limfocytów T stransdukowanych antygenem chimerycznym anty-CD19 od pierwotnego dawcy przeszczepu pacjentom z nawracającymi lub przetrwałymi nowotworami złośliwymi z komórek B po allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Kryteria włączenia: Odbiorca

1. Biorcy (pacjenci z nowotworem limfocytów B) musieli otrzymać przeszczep allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych rodzeństwa o identycznym HLA lub dopasowanym w stosunku 9/10, przeszczep spokrewniony z niedopasowanym antygenem 1 lub niespokrewniony dawca o dopasowaniu większym lub równym 9/10 (URD) ​​alloHSCT dla dowolnego nowotworu z limfocytów B CD19+. Kwalifikują się pacjenci z jakimkolwiek nowotworem złośliwym wywodzącym się z limfocytów B CD19+, który utrzymuje się lub nawraca po wszystkich następujących interwencjach:

   1. Wszczep limfocytów T dawcy po alloHSCT (>50% chimeryzmu dawcy kompartmentu limfocytów T i liczba limfocytów T krwi obwodowej z laboratorium klinicznego NIH, CC wynosząca co najmniej 50 komórek CD3+/ul).
   2. Próba odstawienia terapii immunosupresyjnej.

   Wyjątek: wcześniejsze (DCI) DLI nie jest wymogiem kwalifikacyjnym dla pacjentów z ALL, chłoniakiem Burkitta, chłoniakami typu ALL wysokiego stopnia lub rozlanym chłoniakiem z dużych komórek B.

   Musi upłynąć co najmniej 28 dni tygodni od ostatniej próby wycofania immunosupresji lub DLI do momentu, w którym można uznać, że choroba utrzymuje się u pacjenta.

2. Ekspresja CD19 musi być wykryta na większości złośliwych komórek za pomocą immunohistochemii lub cytometrii przepływowej w Laboratorium Patologii, CCR, NCI, NIH. Laboratorium Patologii musi określić, które komórki są złośliwe, dla każdego pacjenta, stosując techniki wykazujące monoklonalność, takie jak restrykcja kappa/lambda (inne techniki mogą być stosowane do określania monoklonalności według uznania Laboratorium Patologii). Wybór, czy zastosować cytometrię przepływową, czy immunohistochemię, zostanie określony na podstawie najłatwiej dostępnej próbki tkanki u każdego pacjenta. Immunohistochemia zostanie wykorzystana do biopsji węzłów chłonnych i biopsji szpiku kostnego. Cytometria przepływowa będzie stosowana do próbek krwi obwodowej, aspiratu cienkoigłowego i aspiratu szpiku kostnego.
3. Pacjenci muszą być w wieku 18-75 lat.
4. Stan sprawności: ECOG mniejszy lub równy 2
5. Brak dowodów na GVHD lub minimalne dowody kliniczne ostrej GVHD i przewlekłej GVHD podczas przerwy w ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej przez co najmniej 28 dni. Minimalne dowody kliniczne ostrej GVHD definiuje się jako ostrą GVHD stopnia 0 do I. Minimalne dowody na przewlekłą GVHD definiuje się jako przewlekłą GVHD bez miejsca narządu z wynikiem przekraczającym 1, z wyjątkiem skóry, dla której dopuszczalna będzie ocena 1 lub 2 (zgodnie z definicją w projekcie konsensusu NIH z 2005 r.) lub bez przewlekłej GVHD . Osoby z chorobą, która jest kontrolowana do stopnia I ostrej GVHD lub przewlekłej GVHD, spełniające powyższe kryteria przy zastosowaniu jedynie terapii miejscowej, np.
6. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody.
7. Wcześniejsza terapia: Terapię przeciwciałami monoklonalnymi i/lub chemioterapię należy przerwać co najmniej 7 dni przed infuzją limfocytów T transdukowanych przez CAR anty-CD19, a przed infuzją wymagane jest ustąpienie toksyczności związanej z leczeniem do stopnia 2. lub mniejszego. komórek. W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej DLI, ostatnia dawka musi być podana co najmniej 28 dni przed podaniem limfocytów T transdukowanych przez CAR anty-CD19. Należy pamiętać, że pacjentów można włączyć do tego badania w dowolnym momencie po lub w trakcie terapii, ale musi upłynąć co najmniej 14 dni od czasu wcześniejszego podania przeciwciała monoklonalnego lub chemioterapii do momentu podania we wlewie limfocytów T transdukowanych przez CAR anty-CD19 i co najmniej 28 dni muszą upłynąć od czasu wycofania immunosupresji lub DLI lub innych terapii immunomodulujących, takich jak lenalidomid, do czasu podania limfocytów T transdukowanych CAR anty-CD19. Ogólnoustrojowa immunosupresja stosowana w przypadku choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi musi zostać przerwana co najmniej 28 dni przed wpisaniem do protokołu. Nie ma ograniczeń czasowych w odniesieniu do wcześniejszej chemioterapii dooponowej, pod warunkiem całkowitego wyleczenia wszelkich ostrych skutków toksycznych takiej chemioterapii.
8. Biorcy przeszczepów od niespokrewnionych dawców z Centrum Narodowego Programu Dawców Szpiku (NMDP) muszą podpisać formularz wydania informacji, aby upoważnić NMDP do przekazania informacji do NIH.
9. Poprzedni dawca allogeniczny musi być chętny i dostępny do ponownego oddania.
10. Pacjenci w wieku rozrodczym lub mogący zostać ojcami muszą być chętni do stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia w ramach tego badania i przez 4 miesiące po ostatnim wlewie komórek.
11. Prawidłowa czynność lewej komory oceniana za pomocą echokardiografu w ciągu 4 tygodni od infuzji limfocytów T transdukowanych anty-CD19-CAR

Kryteria włączenia: Dawca

1. Dawcy w wieku co najmniej 18 lat muszą być tą samą osobą, której komórki posłużyły jako źródło pierwotnego przeszczepu komórek macierzystych pacjenta.
2. Odpowiedni dostęp żylny do leukaferezy obwodowej lub zgoda na użycie tymczasowego centralnego cewnika żylnego do leukaferezy.
3. Dawcy muszą być nosicielami wirusa HIV, antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciałami przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.
4. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody.
5. Wybór dawców będzie zgodny z kryteriami NIH/CC Department of Transfusion Medicine (DTM) oraz, w przypadku niespokrewnionego dawcy z Centrum Transplantacji, standardami National Marrow Donor Program (NMDP). Po zidentyfikowaniu potencjalnie kwalifikującego się biorcy niepowiązanego produktu od dawcy z Centrum NMDP, odbiorca wypełni prośbę o przeniesienie wyszukiwania NMDP, aby umożliwić personelowi NIH NMDP skontaktowanie się z Centrum Koordynacyjnym NMDP, które z kolei skontaktuje się z poprzednim dawcą dawcy Środek. Zasady NMDP dotyczące kolejnych próśb o donację będą przestrzegane, a odpowiednie formularze (formularz prośby o kolejną donację) oraz recepta na terapeutyczne pobieranie limfocytów T będą składane zgodnie z wymaganiami.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Kryteria wykluczenia: Odbiorcy

1. Aktywna infekcja, która nie reaguje na leczenie przeciwdrobnoustrojowe.
2. Seropozytywny na przeciwciała HIV. (Eksperymentalne leczenie oceniane w tym protokole zależy od nienaruszonego układu odpornościowego. Pacjenci, którzy są seropozytywni w stosunku do wirusa HIV, mogą mieć obniżoną kompetencję immunologiczną, a zatem są mniej wrażliwi na leczenie eksperymentalne i bardziej podatni na jego toksyczność).
3. Seropozytywny w kierunku antygenu wirusa zapalenia wątroby typu B, pozytywny wynik testu na zapalenie wątroby typu B można dalej oceniać za pomocą testów potwierdzających (DNA HBV), a jeśli testy potwierdzające są ujemne, pacjent może zostać włączony.
4. Seropozytywne w kierunku przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, chyba że są ujemne pod względem antygenu. Jeśli wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest dodatni, pacjenci muszą zostać przebadani na obecność RNA metodą RT-PCR i mieć wynik ujemny w kierunku HCV RNA.
5. Aktywne zaburzenie psychiczne, które może zagrozić przestrzeganiu protokołu leczenia lub które nie pozwala na odpowiednią świadomą zgodę (zgodnie z ustaleniami głównego badacza i/lub wyznaczonej przez niego osoby).
6. Ciąża lub karmienie piersią. Skutki leków immunosupresyjnych, które mogą być wymagane w leczeniu GHVD, mogą być szkodliwe dla płodu. Wpływ na mleko matki jest również nieznany i może być szkodliwy dla niemowlęcia.
7. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 2,5 mg/dl, wartości ALT i AST w surowicy większe lub równe 2,5-krotności górnej granicy normy na podstawie wartości prawidłowych dla wieku. Jeśli nieprawidłową czynność wątroby można przypisać zajęciu wątroby przez nowotwór, pacjenci mogą być kwalifikowani ze stężeniem bilirubiny całkowitej w surowicy do 5,0 mg/dl oraz wartościami ALT i AST w surowicy do 5,0 razy powyżej górnej granicy normy, pod warunkiem, że pacjent nie ma dowodów zagrażającej niewydolności wątroby (encefalopatia lub czas protrombinowy > 2-krotność górnej granicy normy).
8. Stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 1,6 mg/dl
9. Bezwzględna liczba neutrofili mniejsza niż 1000 komórek/mikrol, chyba że uważa się, że niska liczba neutrofili jest spowodowana nowotworem złośliwym szpiku kostnego i udokumentowano nowotwór złośliwy szpiku kostnego.
10. Aktywne zajęcie płynu mózgowo-rdzeniowego z nowotworem złośliwym lub przerzutami do mózgu.
11. Liczba płytek krwi mniejsza niż 30 000/mikrol, chyba że uważa się, że niska liczba płytek krwi jest spowodowana nowotworem złośliwym szpiku kostnego i udokumentowano nowotwór złośliwy szpiku kostnego.
12. Hemoglobina poniżej 8,0 g/dl.
13. Otrzymywanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów, w tym prednizonu, deksametazonu lub jakiegokolwiek innego kortykosteroidu w dawkach prednizonu większych niż 5 mg/dobę w ciągu 28 dni przed podaniem limfocytów T transdukowanych anty-CD19-CAR. Dozwolone są kremy kortykosteroidowe, maści i krople do oczu.
14. Procent wybuchu krwi wyższy niż 5%.

Kryteria wykluczenia: Dawcy

1. Historia zaburzeń psychicznych, które mogą zagrozić przestrzeganiu tego protokołu lub które nie pozwalają na odpowiednią świadomą zgodę.
2. Historia nadciśnienia, które nie jest kontrolowane przez leki, udar lub ciężką chorobę serca (dawcy z objawową dławicą piersiową zostaną wykluczeni). Dawcy z historią wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych lub angioplastyki, u których nie występują objawy, zostaną poddani ocenie kardiologicznej i będą rozpatrywani indywidualnie.
3. Dawcy nie mogą być w ciąży.
4. Niedokrwistość (Hb < 11 gm/dl) lub małopłytkowość (płytki krwi < 100 000 na mikrol). Jednak potencjalni dawcy z poziomem Hb < 11 gm/dl, który jest spowodowany niedoborem żelaza, będą kwalifikować się, o ile dawca rozpocznie terapię zastępczą żelazem. Centrum Kliniczne NIH, Departament Medycyny Transfuzyjnej/lekarze NMDP określą, czy poszczególne osoby są odpowiednimi dawcami.