Verabreichung von Anti-CD19-chimären Antigenrezeptor-transduzierten T-Zellen des ursprünglichen Transplantatspenders an Patienten mit rezidivierenden oder persistierenden bösartigen B-Zell-Tumoren nach allogener Stammzelltransplantation

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

Einschlusskriterien: Empfänger

1. Empfänger (Patienten mit B-Zell-Malignität) müssen eine HLA-identische oder 9/10-übereinstimmende allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation von Geschwistern, eine mit 1-Antigen nicht übereinstimmende verwandte Transplantation oder einen nicht mit 9/10 übereinstimmenden nicht verwandten Spender erhalten haben (URD) ​​alloHSCT für jede bösartige CD19+ B-Zell-Erkrankung. Patienten mit einer CD19+ B-Zell-Malignität, die nach allen folgenden Eingriffen persistiert oder rezidiviert ist, kommen in Frage:

   1. Transplantation von Spender-T-Zellen nach alloHSCT (> 50 % Spender-Chimärismus des T-Zell-Kompartiments und eine Anzahl peripherer T-Zellen im Blut aus dem klinischen Labor des NIH, CC von mindestens 50 CD3+-Zellen/μl).
   2. Ein Versuch des Absetzens einer immunsuppressiven Therapie.

   Ausnahme: Ein vorheriges (DCI) DLI ist keine Eignungsvoraussetzung für Patienten mit ALL, Burkitt-Lyphom, ALL-ähnlichen hochgradigen Lymphomen oder diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom.

   Seit dem letzten Versuch zum Absetzen der Immunsuppression oder DLI müssen mindestens 28 Tage Wochen vergangen sein, bis davon ausgegangen werden kann, dass der Patient an einer anhaltenden Krankheit leidet.

2. Die CD19-Expression muss auf der Mehrzahl der malignen Zellen durch Immunhistochemie oder durch Durchflusszytometrie im Labor für Pathologie, CCR, NCI, NIH nachgewiesen werden. Die Definition, welche Zellen bösartig sind, muss für jeden Patienten vom Labor für Pathologie unter Verwendung von Techniken zum Nachweis der Monoklonalität wie Kappa/Lambda-Restriktion bestimmt werden (andere Techniken können nach Ermessen des Labors für Pathologie zur Bestimmung der Monoklonalität verwendet werden). Die Wahl, ob Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie verwendet wird, hängt davon ab, welche Gewebeprobe bei jedem Patienten am leichtesten verfügbar ist. Immunhistochemie wird für Lymphknotenbiopsien und Knochenmarkbiopsien verwendet. Durchflusszytometrie wird für peripheres Blut, Feinnadelaspirate und Knochenmarkaspirate verwendet.
3. Die Patienten müssen zwischen 18 und 75 Jahre alt sein.
4. Leistungsstatus: ECOG kleiner oder gleich 2
5. Entweder kein Hinweis auf GVHD oder minimaler klinischer Hinweis auf akute GVHD und chronische GVHD während mindestens 28 Tagen ohne systemische immunsuppressive Therapie. Der minimale klinische Nachweis einer akuten GVHD wird als akute GVHD Grad 0 bis I definiert. Minimaler Hinweis auf chronische GVHD ist definiert als chronische GVHD ohne Organstelle mit einer Punktzahl von mehr als 1, mit Ausnahme der Haut, für die eine Punktzahl von 1 oder 2 zulässig ist (wie im NIH-Konsensprojekt von 2005 definiert) oder ohne chronische GVHD . Patienten mit einer Krankheit, die auf Stadium I einer akuten GVHD oder einer chronischen GVHD eingestellt ist und die oben genannten Kriterien nur mit lokaler Therapie erfüllt, z. B. topische kutane Steroide, sind für die Aufnahme geeignet.
6. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.
7. Vorherige Therapie: Die Therapie mit monoklonalen Antikörpern und/oder Chemotherapie muss mindestens 7 Tage vor der Anti-CD19-CAR-transduzierten T-Zell-Infusion abgebrochen werden, und eine Wiederherstellung der behandlungsassoziierten Toxizität auf weniger als oder gleich Grad 2 ist vor der Infusion erforderlich von Zellen. Bei Patienten, die zuvor DLI erhalten haben, muss die letzte Dosis mindestens 28 Tage vor der Verabreichung von Anti-CD19-CAR-transduzierten T-Zellen verabreicht werden. Beachten Sie, dass Patienten jederzeit nach oder während der Therapie in diese Studie aufgenommen werden können, aber mindestens 14 Tage ab dem Zeitpunkt der vorherigen Verabreichung von monoklonalen Antikörpern oder einer Chemotherapie bis zur Infusion von Anti-CD19-CAR-transduzierten T-Zellen und mindestens 28 Tage vergehen müssen Vom Zeitpunkt des Absetzens der Immunsuppression oder DLI oder anderer immunmodulatorischer Therapien wie Lenalidomid bis zur Infusion von Anti-CD19-CAR-transduzierten T-Zellen müssen Tage vergehen. Systemische Immunsuppression bei Graft-versus-Host-Erkrankung muss mindestens 28 Tage vor Beginn des Protokolls beendet werden. Es gibt keine zeitliche Einschränkung hinsichtlich einer vorangegangenen intrathekalen Chemotherapie, vorausgesetzt, es erfolgt eine vollständige Genesung von etwaigen akuten toxischen Wirkungen einer solchen.
8. Empfänger von nicht verwandten Spendertransplantaten von einem Zentrum des National Marrow Donor Program (NMDP) müssen ein Informationsfreigabeformular unterzeichnen, um die NMDP-Übertragung von Informationen an das NIH zu genehmigen.
9. Der frühere allogene Spender muss bereit und verfügbar sein, erneut zu spenden.
10. Patientinnen im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie und für 4 Monate nach der letzten Zellinfusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
11. Normale Funktion des linken Ventrikels, beurteilt mittels Echokardiographie innerhalb von 4 Wochen nach Anti-CD19-CAR-transduzierter T-Zell-Infusion

Einschlusskriterien: Spender

1. Spender, die älter als oder gleich 18 Jahre alt sind, müssen dieselbe Person sein, deren Zellen als Quelle für die ursprüngliche Stammzelltransplantation des Patienten verwendet wurden.
2. Angemessener venöser Zugang für die periphere Leukapherese oder Zustimmung zur Verwendung eines temporären zentralvenösen Katheters für die Leukapherese.
3. Spender müssen HIV-negativ, Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ und Hepatitis-C-Antikörper-negativ sein.
4. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.
5. Die Spenderauswahl erfolgt in Übereinstimmung mit den Kriterien des NIH/CC Department of Transfusion Medicine (DTM) und, im Falle eines nicht verwandten Spenders aus einem Transplantationszentrum, den Standards des National Marrow Donor Program (NMDP). Wenn ein potenziell geeigneter Empfänger eines nicht verwandten Spenderprodukts von einem NMDP-Zentrum identifiziert wird, füllt der Empfänger eine NMDP-Suchübertragungsanfrage aus, damit die NMDP-Mitarbeiter des NIH das NMDP-Koordinierungszentrum kontaktieren können, das wiederum den früheren Spender des Spenders kontaktiert Center. Die NMDP-Richtlinie für Folgespendeanfragen wird befolgt und die entsprechenden Formulare (Formular für Folgespendeanfragen) und die Verschreibung für die Entnahme von therapeutischen T-Zellen werden nach Bedarf eingereicht.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Ausschlusskriterien: Empfänger

1. Aktive Infektion, die nicht auf eine antimikrobielle Therapie anspricht.
2. Seropositiv für HIV-Antikörper. (Die experimentelle Behandlung, die in diesem Protokoll bewertet wird, hängt von einem intakten Immunsystem ab. Patienten, die HIV-seropositiv sind, können eine verminderte Immunkompetenz aufweisen und sprechen daher weniger auf die experimentelle Behandlung an und sind anfälliger für ihre Toxizitäten.)
3. Seropositiv für Hepatitis-B-Antigen, positive Hepatitis-B-Tests können durch Bestätigungstests (HBV-DNA) weiter ausgewertet werden, und wenn die Bestätigungstests negativ sind, kann der Patient aufgenommen werden.
4. Seropositiv für Hepatitis-C-Antikörper, es sei denn Antigen-negativ. Wenn der Hepatitis-C-Antikörpertest positiv ist, müssen die Patienten mittels RT-PCR auf das Vorhandensein von RNA getestet werden und HCV-RNA-negativ sein.
5. Aktive psychiatrische Störung, die die Einhaltung des Behandlungsprotokolls beeinträchtigen kann oder die keine angemessene informierte Einwilligung zulässt (wie vom Hauptprüfarzt und/oder seinem Beauftragten festgelegt).
6. Schwanger oder stillend. Die Wirkungen der immunsuppressiven Medikamente, die zur Behandlung von GHVD erforderlich sein könnten, sind wahrscheinlich schädlich für einen Fötus. Die Auswirkungen auf die Muttermilch sind ebenfalls unbekannt und können für einen Säugling schädlich sein.
7. Gesamtbilirubin im Serum > 2,5 mg/dl, ALT- und AST-Werte im Serum größer oder gleich dem 2,5-fachen der oberen Normgrenze, basierend auf altersspezifischen Normalwerten. Wenn die abnorme Leberfunktion auf eine bösartige Leberbeteiligung zurückzuführen ist, können Patienten mit Serum-Gesamtbilirubin bis zu 5,0 mg/dl und Serum-ALT- und AST-Werten bis zum 5,0-fachen der Obergrenze des Normalwerts in Frage kommen, sofern der Patient keine Beweise hat bei drohendem Leberversagen (Enzephalopathie oder Prothrombinzeit > 2-mal die Obergrenze des Normalwerts).
8. Serumkreatinin größer als 1,6 mg/dL
9. Absolute Neutrophilenzahl von weniger als 1000 Zellen/Mikroliter, es sei denn, es wird angenommen, dass die niedrige Neutrophilenzahl auf eine Malignität im Knochenmark zurückzuführen ist und eine Malignität im Knochenmark dokumentiert ist.
10. Aktive Beteiligung des Liquor cerebrospinalis bei Malignität oder Hirnmetastasen.
11. Thrombozytenzahl unter 30.000/µL, es sei denn, die niedrige Thrombozytenzahl wird auf eine Malignität im Knochenmark zurückgeführt und eine Malignität im Knochenmark dokumentiert.
12. Hämoglobin unter 8,0 g/dL.
13. Erhalten systemischer Kortikosteroide einschließlich Prednison, Dexamethason oder eines anderen Kortikosteroids in Dosen von mehr als 5 mg/Tag Prednison innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung von Anti-CD19-CAR-transduzierten T-Zellen. Corticosteroid-Cremes, Salben und Augentropfen sind erlaubt.
14. Blutexplosionsprozentsatz höher als 5 %.

Ausschlusskriterien: Spender

1. Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, die die Einhaltung dieses Protokolls beeinträchtigen kann oder die keine angemessene Einverständniserklärung ermöglicht.
2. Vorgeschichte von Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente, Schlaganfall oder schwere Herzerkrankung kontrolliert wird (Spender mit symptomatischer Angina pectoris werden ausgeschlossen). Spender mit einer Vorgeschichte von Koronararterien-Bypässen oder Angioplastie, die symptomfrei sind, erhalten eine kardiologische Untersuchung und werden von Fall zu Fall berücksichtigt.
3. Die Spenderin darf nicht schwanger sein.
4. Anämie (Hb < 11 gm/dl) oder Thrombozytopenie (Blutplättchen < 100.000 pro Mikroliter). Potenzielle Spender mit Hb-Werten < 11 gm/dl, die auf Eisenmangel zurückzuführen sind, sind jedoch geeignet, solange der Spender mit einer Eisenersatztherapie begonnen wird. Die Ärzte des NIH Clinical Center, Department of Transfusion Medicine/NMDP entscheiden über die Eignung von Personen als Spender.