Anti-CD19-kiméra-antigén-receptor-transzdukált T-sejtek beadása az eredeti transzplantációs donorból visszatérő vagy tartós B-sejtes rosszindulatú betegeknek allogén őssejt-transzplantáció után

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

Bevételi kritériumok: Címzett

1. A recipienseknek (B-sejtes rosszindulatú betegeknek) HLA-azonos vagy 9/10-ben egyező testvér allogén hematopoetikus őssejt-transzplantációt, 1 antigénnel össze nem illő rokon transzplantációt, vagy 9/10-nél nagyobb vagy egyenlő rokon donort kell kapniuk. (URD) ​​alloHSCT bármely CD19+ B-sejtes rosszindulatú daganatra. Bármilyen CD19+ B-sejtes rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, amelyek az alábbi beavatkozások mindegyike után tartósak vagy kiújultak, jogosultak:

   1. Donor T-sejt beültetés alloHSCT után (>50% donor kiméra a T-sejt-kompartmentben és a perifériás vér T-sejtszáma a NIH, CC klinikai laborból legalább 50 CD3+ sejt/uL).
   2. Az immunszuppresszív terápia visszavonásának kísérlete.

   Kivétel: A korábbi (DCI) DLI nem alkalmassági követelmény az ALL-ben, Burkitt-lyphomában, ALL-ben, például magas fokú limfómában vagy diffúz nagy B-sejtes limfómában szenvedő betegeknél.

   Legalább 28 napos hétnek el kell telnie az immunszuppresszió vagy a DLI visszavonására vonatkozó legutóbbi kísérlet óta, amíg a beteg tartós betegségben szenved.

2. A CD19 expresszióját a rosszindulatú sejtek többségén immunhisztokémiával vagy áramlási citometriával kell kimutatni a Patológiai Laboratóriumban, CCR, NCI, NIH. A patológiai laboratóriumnak minden egyes beteg esetében meg kell határoznia, hogy mely sejtek rosszindulatúak, a monoklonitás kimutatására szolgáló technikákkal, például a kappa/lambda restrikcióval (más technikák is használhatók a monoklonitás meghatározására a Patológiai Laboratórium belátása szerint). Az áramlási citometria vagy az immunhisztokémia alkalmazásának kiválasztását az határozza meg, hogy az egyes betegeknél melyik a legkönnyebben elérhető szövetminta. A nyirokcsomó- és csontvelő-biopsziákhoz immunhisztokémiát fognak használni. Áramlási citometriát használnak a perifériás vér, a finom tűs aspirátum és a csontvelő aspirátum mintákhoz.
3. A betegek életkora 18-75 év.
4. Teljesítmény állapota: ECOG kisebb vagy egyenlő, mint 2
5. Vagy nincs bizonyíték a GVHD-re, vagy minimális az akut GVHD és krónikus GVHD klinikai bizonyítéka, miközben legalább 28 napig nem részesült szisztémás immunszuppresszív kezelésben. Az akut GVHD minimális klinikai bizonyítéka a 0–1. fokozatú akut GVHD. A krónikus GVHD minimális bizonyítéka az olyan krónikus GVHD, amelynek egyetlen szervhelye sem haladja meg az 1-es pontszámot, kivéve a bőrt, amelynél 1 vagy 2-es pontszám megengedett (a 2005-ös NIH konszenzusprojektben meghatározottak szerint), vagy nincs krónikus GVHD. . Azok az alanyok, akiknek a betegsége I. stádiumú akut GVHD-re vagy krónikus GVHD-re kontrollált, és amelyek megfelelnek a fenti kritériumoknak, csak helyi terápiával, például helyileg alkalmazott bőr szteroidokkal, jogosultak a felvételre.
6. Tudatos beleegyezés adásának képessége.
7. Előzetes terápia: A monoklonális antitestekkel és/vagy kemoterápiával végzett kezelést legalább 7 nappal az anti-CD19 CAR-transzdukált T-sejt-infúzió előtt le kell állítani, és a kezeléssel összefüggő toxicitást 2-es fokozat alá vagy azzal egyenlőre helyre kell állítani az infúzió beadása előtt. sejtek. Azon betegek esetében, akik korábban DLI-t kaptak, az utolsó adagnak legalább 28 nappal az anti-CD19 CAR-transzdukált T-sejt beadása előtt kell lennie. Ne feledje, hogy a betegek a terápia után vagy alatt bármikor bevonhatók ebbe a vizsgálatba, de legalább 14 napnak el kell telnie az előző monoklonális antitest beadástól vagy kemoterápiától az anti-CD19 CAR-transzdukált T-sejtek infúzióig, és legalább 28 napnak el kell telnie. napoknak el kell telniük az immunszuppresszió vagy a DLI vagy más immunmoduláló terápiák, például a lenalidomid visszavonásától az anti-CD19 CAR-transzdukált T-sejtek infúzióig. A graft versus host betegség esetén adott szisztémás immunszuppressziót legalább 28 nappal a protokollba való belépés előtt le kell állítani. A korábbi intratekális kemoterápia tekintetében nincs időbeli korlátozás, feltéve, hogy az akut toxikus hatásokból teljes mértékben felépül.
8. A National Marrow Donor Program (NMDP) Központtól származó, nem rokon donortranszplantátumok recipienseinek alá kell írniuk egy tájékoztató űrlapot, hogy engedélyezzék az NMDP információnak az NIH számára történő továbbítását.
9. A korábbi allogén donornak hajlandónak és elérhetőnek kell lennie az újbóli adományozásra.
10. A fogamzóképes vagy szülőképes betegeknek hajlandónak kell lenniük hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására a vizsgálat során és az utolsó sejtinfúzió után 4 hónapig.
11. Normál bal kamrai funkció echokardiográfiával értékelve az anti-CD19-CAR-transzdukált T-sejt-infúziót követő 4 héten belül

Bevételi kritériumok: donor

1. A 18 évesnél idősebb donoroknak ugyanazoknak a személyeknek kell lenniük, akiknek a sejtjeit a páciens eredeti őssejt-transzplantációjának forrásaként használták fel.
2. Megfelelő vénás hozzáférés a perifériás leukaferézishez, vagy hozzájárulás ideiglenes centrális vénás katéter leukaferézishez történő használatához.
3. A donoroknak HIV-negatívnak, hepatitis B felületi antigén-negatívnak és hepatitis C-ellenanyag-negatívnak kell lenniük.
4. Tudatos beleegyezés adásának képessége.
5. A donor kiválasztása az NIH/CC Transzfúziós Orvostudományi Osztály (DTM) kritériumai szerint történik, és a transzplantációs központból származó, nem rokon donor esetén a Nemzeti Velődonor Program (NMDP) szabványainak megfelelően. Ha egy NMDP-központból származó, nem kapcsolódó donortermék potenciálisan alkalmas recipiensét azonosítják, a recipiens kitölti az NMDP-keresési átviteli kérelmet, hogy az NIH NMDP munkatársai kapcsolatba léphessenek az NMDP Koordinációs Központtal, aki viszont felveszi a kapcsolatot a donor korábbi donorjával. Központ. Az NMDP utólagos adományigénylésére vonatkozó szabályzatát követik, és szükség szerint benyújtják a megfelelő nyomtatványokat (utólagos adománykérő űrlap) és a terápiás T-sejt-gyűjtési receptet.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Kizárási kritériumok: Címzettek

1. Aktív fertőzés, amely nem reagál az antimikrobiális terápiára.
2. Seropozitív HIV antitestre. (Az ebben a protokollban értékelt kísérleti kezelés az ép immunrendszertől függ. A HIV szeropozitív betegek csökkent immunkompetenciával rendelkezhetnek, így kevésbé reagálnak a kísérleti kezelésre, és érzékenyebbek annak toxicitására.)
3. A hepatitis B antigénre szeropozitív, a pozitív hepatitis B tesztek továbbértékelhetők megerősítő tesztekkel (HBV DNS), és ha a megerősítő tesztek negatívak, a beteget be lehet vonni.
4. Szeropozitív hepatitis C ellenanyagra, hacsak nem antigén negatív. Ha a hepatitis C antitest teszt pozitív, akkor a betegeket RT-PCR-rel meg kell vizsgálni az RNS jelenlétére, és HCV RNS-negatívnak kell lenniük.
5. Aktív pszichiátriai rendellenesség, amely veszélyeztetheti a kezelési protokollnak való megfelelést, vagy amely nem teszi lehetővé a megfelelő tájékozott beleegyezést (a kutatóvezető és/vagy megbízottja által meghatározottak szerint).
6. Terhes vagy szoptató. A GHVD kezeléséhez szükséges immunszuppresszív gyógyszerek hatásai valószínűleg károsak a magzatra. Az anyatejre gyakorolt ​​hatás szintén nem ismert, és káros lehet a csecsemőre.
7. A szérum összbilirubin > 2,5 mg/dl, a szérum ALT- és AST-értékek a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy egyenlőek az életkor-specifikus normálértékek alapján. Ha a kóros májműködés a máj rosszindulatú daganatos megbetegedésének tulajdonítható, a betegek szérum összbilirubinszintje legfeljebb 5,0 mg/dl, a szérum ALT és AST értéke pedig a normálérték felső határának 5,0-szerese lehet, feltéve, hogy a betegnek nincs bizonyítéka. a közelgő májelégtelenség (encephalopathia vagy a protrombin-idő a normálérték felső határának kétszerese).
8. A szérum kreatininszintje meghaladja az 1,6 mg/dl-t
9. Az abszolút neutrofilszám kevesebb, mint 1000 sejt/mikroL, kivéve, ha az alacsony neutrofilszámról úgy gondolják, hogy a csontvelő rosszindulatú daganata okozza, és rosszindulatú daganatot dokumentálnak a csontvelőben.
10. Aktív agy-gerincvelői folyadék érintettség rosszindulatú daganatokkal vagy agyi metasztázisokkal.
11. A thrombocytaszám kevesebb, mint 30 000/mikroL, kivéve, ha az alacsony vérlemezkeszámról úgy gondolják, hogy a csontvelő rosszindulatú daganata okozza, és rosszindulatú daganatot dokumentálnak a csontvelőben.
12. Hemoglobin kevesebb, mint 8,0 g/dl.
13. Szisztémás kortikoszteroidok, beleértve a prednizont, dexametazont vagy bármely más kortikoszteroidot, napi 5 mg-nál nagyobb prednizon dózisban az anti-CD19-CAR-transzdukált T-sejtek beadását megelőző 28 napon belül. Kortikoszteroid krémek, kenőcsök és szemcseppek megengedettek.
14. A vérrobbanás százaléka magasabb, mint 5%.

Kizárási kritériumok: donorok

1. Az anamnézisben szereplő pszichiátriai rendellenesség, amely veszélyeztetheti a jelen protokollnak való megfelelést, vagy amely nem teszi lehetővé a megfelelő tájékozott beleegyezést.
2. Az anamnézisben szereplő, gyógyszeres kezeléssel nem kontrollált magas vérnyomás, szélütés vagy súlyos szívbetegség (a tüneti anginában szenvedő donorokat kizárják). Azok a donorok, akiknek anamnézisében koszorúér bypass graft vagy angioplasztika tünetmentes, kardiológiai kiértékelést kapnak, és eseti alapon mérlegelik.
3. A donorok nem lehetnek terhesek.
4. Vérszegénység (Hb < 11 gm/dl) vagy thrombocytopenia (thrombocytaszám < 100 000 mikroliterenként). A vashiány miatt 11 g/dl alatti Hb-szinttel rendelkező potenciális donorok mindaddig jogosultak, amíg a donor vaspótló terápiát kezd. Az NIH Klinikai Központ, Transzfúziós Medicina Osztálya/NMDP orvosai határozzák meg az egyének donorként való alkalmasságát.