Administration af anti-CD19-kimære-antigen-receptor-transducerede T-celler fra den oprindelige transplantationsdonor til patienter med tilbagevendende eller vedvarende B-celle-maligniteter efter allogen stamcelletransplantation

• INKLUSIONSKRITERIER:

Inklusionskriterier: Modtager

1. Modtagere (patienter med B-celle malignitet) skal have modtaget en HLA-identisk eller 9/10 matchet søskende allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation, en 1-antigen mismatchet relateret transplantation eller en større end eller lig med 9/10-matchet ikke-relateret donor (URD) ​​alloHSCT for enhver CD19+ B-celle malignitet. Patienter med CD19+ B-celle malignitet, der er vedvarende eller recidiverende efter alle følgende indgreb er kvalificerede:

   1. Donor-T-celle-engraftment efter alloHSCT (>50 % donor-kimerisme af T-celle-rummet og et perifert blod-T-cellenummer fra NIH, CC kliniske laboratorium på mindst 50 CD3+ celler/uL).
   2. Et forsøg med tilbagetrækning af immunsuppressiv terapi.

   Undtagelse: Tidligere (DCI) DLI er ikke et berettigelseskrav for patienter med ALL, Burkitt lyphoma, ALL-lignende højgradige lymfomer eller diffust storcellet B-celle lymfom.

   Der skal være gået mindst 28 dage uger siden det seneste forsøg med seponering af immunsuppression eller DLI, indtil patienten kan anses for at have vedvarende sygdom.

2. CD19-ekspression skal påvises på størstedelen af ​​de ondartede celler ved immunhistokemi eller ved flowcytometri i Laboratory of Pathology, CCR, NCI, NIH. Definitionen af, hvilke celler der er ondartede, skal bestemmes for hver patient af Patologilaboratoriet ved hjælp af teknikker til at demonstrere monoklonalitet såsom kappa/lambda-restriktion (andre teknikker kan anvendes til at bestemme monoklonalitet efter Patologilaboratoriets skøn). Valget af, om der skal anvendes flowcytometri eller immunhistokemi, vil blive bestemt af, hvad der er den lettest tilgængelige vævsprøve hos hver patient. Immunhistokemi vil blive brugt til lymfeknudebiopsier og knoglemarvsbiopsier. Flowcytometri vil blive brugt til prøver af perifert blod, finnålsaspirat og knoglemarvsaspirat.
3. Patienterne skal være i alderen 18-75 år.
4. Ydeevnestatus: ECOG mindre end eller lig med 2
5. Enten ingen tegn på GVHD eller minimal klinisk evidens for akut GVHD og kronisk GVHD under ude af systemisk immunsuppressiv behandling i mindst 28 dage. Minimal klinisk evidens for akut GVHD er defineret som grad 0 til I akut GVHD. Minimal evidens for kronisk GVHD er defineret som kronisk GVHD uden organsted med en score på over 1, undtagen for huden, for hvilken en score på 1 eller 2 vil være tilladt (som defineret af 2005 NIH-konsensusprojektet) eller ingen kronisk GVHD . Personer med sygdom, der er kontrolleret til stadium I akut GVHD eller kronisk GVHD, der opfylder ovenstående kriterier med kun lokal terapi, f.eks. topiske kutane steroider, vil være berettiget til optagelse.
6. Evne til at give informeret samtykke.
7. Forudgående terapi: Terapi med monoklonale antistoffer og/eller kemoterapi skal stoppes mindst 7 dage før anti-CD19 CAR-transduceret T-celle-infusion, og genopretning af behandlingsassocieret toksicitet til mindre end eller lig med grad 2 er påkrævet før infusion af celler. For patienter, der har modtaget tidligere DLI, skal den sidste dosis være mindst 28 dage før anti-CD19 CAR-transduceret T-celleadministration. Bemærk, at patienter kan tilmeldes denne undersøgelse når som helst efter eller under behandlingen, men der skal gå mindst 14 dage fra tidspunktet for tidligere monoklonalt antistofindgivelse eller kemoterapi, indtil anti-CD19 CAR-transducerede T-celler er infunderet, og mindst 28 dage skal gå fra tidspunktet for tilbagetrækning af immunsuppression eller DLI eller andre immunmodulerende terapier såsom lenalidomid, indtil anti-CD19 CAR-transducerede T-celler er infunderet. Systemisk immunsuppression givet for graft versus host-sygdom skal stoppes mindst 28 dage før protokolindførelse. Der er ingen tidsbegrænsning med hensyn til forudgående intratekal kemoterapi, forudsat at der er fuldstændig bedring fra eventuelle akutte toksiske virkninger af en sådan.
8. Modtagere af ikke-relaterede donortransplantationer fra et National Marrow Donor Program (NMDP) Center skal underskrive en frigivelse af informationsformular for at godkende NMDP-overførsel af information til NIH.
9. Tidligere allogen donor skal være villig og tilgængelig til at donere igen.
10. Patienter i den fødedygtige eller fødedygtige alder skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode, mens de behandles i denne undersøgelse og i 4 måneder efter den sidste celleinfusion.
11. Normal venstre ventrikelfunktion vurderet ved ekkokardiograf inden for 4 uger efter anti-CD19-CAR-transduceret T-celle-infusion

Inklusionskriterier: Donor

1. Donorer over eller lig med 18 år skal være den samme person, hvis celler blev brugt som kilde til patientens oprindelige stamcelletransplantation.
2. Tilstrækkelig venøs adgang til perifer leukaferese eller samtykke til at bruge et midlertidigt centralt venekateter til leukaferese.
3. Donorer skal være HIV-negative, hepatitis B-overfladeantigennegative og hepatitis C-antistofnegative.
4. Evne til at give informeret samtykke.
5. Donorudvælgelse vil være i overensstemmelse med NIH/CC Department of Transfusion Medicine (DTM) kriterier og, i tilfælde af en ikke-beslægtet donor fra et transplantationscenter, standarderne for National Marrow Donor Program (NMDP). Når en potentielt kvalificeret modtager af et ikke-relateret donorprodukt fra et NMDP-center er identificeret, vil modtageren udfylde en NMDP-søgningsoverførselsanmodning for at give NIH NMDP-personale mulighed for at kontakte NMDP Coordinating Center, som igen vil kontakte donorens tidligere donor Centrum. NMDP-politikken for efterfølgende donationsanmodninger vil blive fulgt, og de relevante formularer (efterfølgende donationsanmodningsformular) og terapeutisk T-celleindsamlingsrecept vil blive indsendt efter behov.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Eksklusionskriterier: Modtagere

1. Aktiv infektion, der ikke reagerer på antimikrobiel behandling.
2. Seropositiv for HIV-antistof. (Den eksperimentelle behandling, der evalueres i denne protokol, afhænger af et intakt immunsystem. Patienter, der er HIV-seropositive, kan have nedsat immunkompetence og er derfor mindre lydhøre over for den eksperimentelle behandling og mere modtagelige for dens toksicitet.)
3. Seropositiv for hepatitis B-antigen, positive hepatitis B-test kan evalueres yderligere ved bekræftende test (HBV DNA), og hvis bekræftende test er negative, kan patienten indskrives.
4. Seropositiv for hepatitis C-antistof, medmindre antigen-negativ. Hvis hepatitis C-antistoftesten er positiv, skal patienterne testes for tilstedeværelsen af ​​RNA ved RT-PCR og være HCV RNA-negative.
5. Aktiv psykiatrisk lidelse, som kan kompromittere overholdelse af behandlingsprotokollen, eller som ikke giver mulighed for passende informeret samtykke (som bestemt af den primære efterforsker og/eller dennes udpegede).
6. Gravid eller ammende. Virkningerne af de immunsuppressive lægemidler, der kan være nødvendige for at behandle GHVD, vil sandsynligvis være skadelige for et foster. Virkningerne på modermælk er også ukendte og kan være skadelige for et spædbarn.
7. Serum total bilirubin > 2,5 mg/dl, serum ALT og AST værdier større end eller lig med 2,5 gange den øvre grænse for normal baseret på aldersspecifikke normalværdier. Hvis den unormale leverfunktion kan tilskrives leverinvolvering som følge af malignitet, kan patienter være berettigede til total serumbilirubin på op til 5,0 mg/dl og serum-ALAT- og AST-værdier op til 5,0 gange den øvre normalgrænse, forudsat at patienten ikke har noget bevis. af forestående leversvigt (encefalopati eller protrombintid >2 gange den øvre normalgrænse).
8. Serumkreatinin større end 1,6 mg/dL
9. Absolut neutrofiltal på mindre end 1000 celler/mikroL, medmindre lavt neutrofiltal menes at skyldes malignitet i knoglemarven, og malignitet er dokumenteret i knoglemarven.
10. Aktiv cerebrospinalvæske involvering med malignitet eller hjernemetastaser.
11. Blodpladetal mindre end 30.000/mikroL, medmindre lavt blodpladetal menes at skyldes malignitet i knoglemarven, og malignitet er dokumenteret i knoglemarven.
12. Hæmoglobin mindre end 8,0 g/dL.
13. Modtagelse af systemiske kortikosteroider inklusive prednison, dexamethason eller ethvert andet kortikosteroid i doser på højere end 5 mg/dag af prednison inden for 28 dage før anti-CD19-CAR-transduceret T-celleadministration. Kortikosteroidcremer, salver og øjendråber er tilladt.
14. Blodsprængningsprocent højere end 5 %.

Eksklusionskriterier: Donorer

1. Anamnese med psykiatrisk lidelse, som kan kompromittere overholdelse af denne protokol, eller som ikke tillader passende informeret samtykke.
2. Anamnese med hypertension, som ikke er kontrolleret af medicin, slagtilfælde eller alvorlig hjertesygdom (donorer med symptomatisk angina vil blive udelukket). Donorer med en historie med koronararterie-bypasstransplantation eller angioplastik, som er symptomfri, vil modtage en kardiologisk vurdering og blive overvejet fra sag til sag.
3. Donorer må ikke være gravide.
4. Anæmi (Hb < 11 gm/dl) eller trombocytopeni (blodplader < 100.000 pr. mikroL). Potentielle donorer med Hb-niveauer < 11 gm/dl, der skyldes jernmangel, vil dog være berettigede, så længe donoren påbegyndes med jernsubstitutionsbehandling. NIH Clinical Center, Institut for Transfusionsmedicin/NMDP-læger vil afgøre, om individer er egnede som donorer.