Podávání anti-CD19-chimérických-antigenových-receptorů-transdukovaných T-buněk od původního dárce transplantátu pacientům s recidivujícími nebo přetrvávajícími malignitami B-buněk po alogenní transplantaci kmenových buněk

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Kritéria zahrnutí: Příjemce

1. Příjemci (pacienti s malignitou B-buněk) musí obdržet HLA-identický nebo 9/10 shodný sourozenecký alogenní transplantát hematopoetických kmenových buněk, 1-antigen neshodný související transplantát nebo větší nebo rovný 9/10 shodným nepříbuzným dárcem (URD) ​​alloHSCT pro jakoukoli CD19+ B-buněčnou malignitu. Pacienti s jakoukoli CD19+ B-buněčnou malignitou, která je perzistující nebo relabující po všech následujících intervencích, jsou způsobilí:

   1. Přihojení dárcovských T buněk po alloHSCT (>50% dárcovský chimérismus kompartmentu T buněk a počet T buněk periferní krve z klinické laboratoře NIH, CC alespoň 50 CD3+ buněk/ul).
   2. Studie vysazení imunosupresivní léčby.

   Výjimka: Předchozí (DCI) DLI není podmínkou způsobilosti pro pacienty s ALL, Burkittovým lymfomem, ALL jako lymfomy vysokého stupně nebo difuzní velkobuněčný B-lymfom.

   Od posledního pokusu o vysazení imunosuprese nebo DLI musí uplynout alespoň 28 dní, než může být pacient považován za pacienta s přetrvávajícím onemocněním.

2. Exprese CD19 musí být detekována na většině maligních buněk imunohistochemicky nebo průtokovou cytometrií v Laboratory of Pathology, CCR, NCI, NIH. Definici, které buňky jsou maligní, musí u každého pacienta určit Laboratoř patologie pomocí technik k prokázání monoklonality, jako je omezení kappa/lambda (podle uvážení Laboratoře patologie lze k určení monoklonality použít i jiné techniky). Volba, zda použít průtokovou cytometrii nebo imuohistochemii, závisí na tom, jaký vzorek tkáně je u každého pacienta nejsnáze dostupný. Imunohistochemie bude použita pro biopsie lymfatických uzlin a biopsie kostní dřeně. Průtoková cytometrie bude použita pro vzorky periferní krve, aspirátu tenkou jehlou a aspirátu kostní dřeně.
3. Pacienti musí být ve věku 18–75 let.
4. Stav výkonu: ECOG menší nebo rovno 2
5. Buď žádný důkaz GVHD, nebo minimální klinický důkaz akutní GVHD a chronické GVHD, když jste po dobu nejméně 28 dnů mimo systémovou imunosupresivní léčbu. Minimální klinický důkaz akutní GVHD je definován jako akutní GVHD stupně 0 až I. Minimální důkaz chronické GVHD je definován jako chronická GVHD bez lokalizace orgánu se skóre přesahujícím 1, s výjimkou kůže, pro kterou bude přípustné skóre 1 nebo 2 (jak je definováno projektem NIH konsenzu z roku 2005) nebo bez chronické GVHD . Subjekty s onemocněním, které je kontrolováno do stádia I akutní GVHD nebo chronické GVHD, splňující výše uvedená kritéria pouze s lokální terapií, např. lokálními kožními steroidy, budou způsobilí k zařazení.
6. Schopnost dát informovaný souhlas.
7. Předchozí léčba: Terapie monoklonálními protilátkami a/nebo chemoterapie musí být ukončena nejméně 7 dní před infuzí anti-CD19 CAR-transdukovaných T buněk a před infuzí je vyžadováno obnovení toxicity související s léčbou na stupeň 2 nebo nižší. buněk. U pacientů, kteří dříve dostávali DLI, musí být poslední dávka alespoň 28 dní před podáním T buněk transdukovaných anti-CD19 CAR. Upozorňujeme, že pacienti mohou být zařazeni do této studie kdykoli po terapii nebo během ní, ale od doby předchozího podání monoklonální protilátky nebo chemoterapie musí uplynout alespoň 14 dní, dokud nebudou infuzí T buňky transdukované anti-CD19 CAR, a alespoň 28 dny musí uplynout od doby vysazení imunosuprese nebo DLI nebo jiných imunomodulačních terapií, jako je lenalidomid, dokud nejsou infundovány T buňky transdukované anti-CD19 CAR. Systémová imunosuprese podávaná pro reakci štěpu proti hostiteli musí být zastavena nejméně 28 dní před vstupem do protokolu. Neexistuje žádné časové omezení, pokud jde o předchozí intratekální chemoterapii za předpokladu, že dojde k úplnému zotavení z jakýchkoli akutních toxických účinků této chemoterapie.
8. Příjemci nepříbuzných dárcovských transplantací z Národního centra dárcovského programu dřeně (NMDP) musí podepsat formulář o uvolnění informací, aby povolili NMDP předání informací NIH.
9. Předchozí alogenní dárce musí být ochotný a dostupný darovat znovu.
10. Pacienti ve fertilním věku nebo ve věku, kdy mohou být otcem dítěte, musí být ochotni používat účinnou metodu antikoncepce během léčby v této studii a po dobu 4 měsíců po poslední infuzi buněk.
11. Normální funkce levé komory hodnocená echokardiografem do 4 týdnů po infuzi T buněk transdukovaných anti-CD19-CAR

Kritéria pro zařazení: Dárce

1. Dárci starší nebo rovnající se 18 letům musí být stejný jedinec, jehož buňky byly použity jako zdroj pro původní transplantaci kmenových buněk pacienta.
2. Adekvátní žilní přístup pro periferní leukaferézu nebo souhlas s použitím dočasného centrálního žilního katétru pro leukaferézu.
3. Dárci musí být HIV negativní, povrchový antigen hepatitidy B negativní a protilátky proti hepatitidě C negativní.
4. Schopnost dát informovaný souhlas.
5. Výběr dárce bude probíhat v souladu s kritérii NIH/CC Oddělení transfuzního lékařství (DTM) a v případě nepříbuzného dárce z transplantačního centra podle standardů Národního programu dárců dřeně (NMDP). Když je identifikován potenciálně způsobilý příjemce nesouvisejícího dárcovského produktu z centra NMDP, příjemce vyplní žádost o převod vyhledávání NMDP, aby umožnil pracovníkům NIH NMDP kontaktovat koordinační centrum NMDP, které obratem kontaktuje předchozího dárce. Centrum. Budou dodržovány zásady NMDP pro následné žádosti o dárcovství a podle potřeby budou předloženy příslušné formuláře (formulář žádosti o následné dárcovství) a předpis na odběr terapeutických T buněk.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Kritéria vyloučení: Příjemci

1. Aktivní infekce, která nereaguje na antimikrobiální léčbu.
2. Séropozitivní na HIV protilátky. (Experimentální léčba hodnocená v tomto protokolu závisí na intaktním imunitním systému. Pacienti, kteří jsou HIV séropozitivní, mohou mít sníženou imunitní kompetenci, a proto hůře reagují na experimentální léčbu a jsou náchylnější k jejím toxicitám.)
3. Séropozitivní na antigen hepatitidy B, pozitivní testy na hepatitidu B lze dále vyhodnotit konfirmačními testy (HBV DNA), a pokud jsou konfirmační testy negativní, lze pacienta zařadit.
4. Séro pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, pokud není antigen negativní. Pokud je test na protilátky proti hepatitidě C pozitivní, musí být pacienti testováni na přítomnost RNA pomocí RT-PCR a musí být HCV RNA negativní.
5. Aktivní psychiatrická porucha, která může ohrozit soulad s léčebným protokolem nebo která neumožňuje odpovídající informovaný souhlas (jak stanoví hlavní zkoušející a/nebo jím pověřená osoba).
6. Těhotné nebo kojící. Účinky imunosupresivních léků, které by mohly být vyžadovány k léčbě GHVD, budou pravděpodobně škodlivé pro plod. Účinky na mateřské mléko jsou také neznámé a mohou být škodlivé pro kojence.
7. Celkový bilirubin v séru > 2,5 mg/dl, hodnoty ALT a AST v séru vyšší nebo rovné 2,5násobku horní hranice normálu na základě normálních hodnot specifických pro daný věk. Pokud je abnormální funkce jater způsobena postižením jater maligním onemocněním, mohou být pacienti způsobilí s celkovým bilirubinem v séru až 5,0 mg/dl a hodnotami ALT a AST v séru až 5,0násobkem horní hranice normálu, za předpokladu, že pacient nemá žádné důkazy. hrozícího selhání jater (encefalopatie nebo protrombinový čas > 2násobek horní hranice normy).
8. Sérový kreatinin vyšší než 1,6 mg/dl
9. Absolutní počet neutrofilů nižší než 1000 buněk/mikrol, pokud se nepředpokládá, že nízký počet neutrofilů je způsoben malignitou v kostní dřeni a malignita je dokumentována v kostní dřeni.
10. Aktivní postižení mozkomíšního moku s maligním onemocněním nebo metastázami v mozku.
11. Počet krevních destiček nižší než 30 000/mikroL, pokud se nízký počet krevních destiček nepředpokládá, že je způsoben malignitou v kostní dřeni a malignita je dokumentována v kostní dřeni.
12. Hemoglobin méně než 8,0 g/dl.
13. Příjem systémových kortikosteroidů včetně prednisonu, dexamethasonu nebo jakéhokoli jiného kortikosteroidu v dávkách vyšších než 5 mg/den prednisonu během 28 dnů před podáním T buněk transdukovaných anti-CD19-CAR. Kortikosteroidní krémy, masti a oční kapky jsou povoleny.
14. Procento blastů krve vyšší než 5 %.

Kritéria vyloučení: Dárci

1. Psychiatrická porucha v anamnéze, která může ohrozit soulad s tímto protokolem nebo která neumožňuje odpovídající informovaný souhlas.
2. Hypertenze v anamnéze, která není kontrolována léky, mrtvicí nebo závažným srdečním onemocněním (dárci se symptomatickou anginou pectoris budou vyloučeni). Dárci s anamnézou bypassu koronární tepny nebo angioplastiky, kteří jsou bez příznaků, podstoupí kardiologické vyšetření a budou zvažováni případ od případu.
3. Dárkyně nesmí být těhotné.
4. Anémie (Hb < 11 gm/dl) nebo trombocytopenie (počet krevních destiček < 100 000 na mikrol). Potenciální dárci s hladinami Hb < 11 gm/dl, které jsou způsobeny nedostatkem železa, však budou způsobilí, pokud je u dárce zahájena léčba náhradou železa. Lékaři NIH Clinical Center, Oddělení transfuzního lékařství/NMDP určí vhodnost jednotlivců jako dárců.