Anti-CD19-kimeerisen antigeenireseptorin transdusoimien T-solujen antaminen alkuperäisestä siirtoluovuttajasta potilaille, joilla on uusiutuvia tai pysyviä B-solujen pahanlaatuisia kasvaimia allogeenisen kantasolusiirron jälkeen

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Osallistumiskriteerit: Vastaanottaja

1. Vastaanottajat (potilaat, joilla on B-solujen pahanlaatuisuus) on täytynyt saada HLA:n kanssa identtinen tai 9/10 vastaava sisarus allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto, 1-antigeenin yhteensopimaton läheinen siirto tai suurempi tai yhtä suuri kuin 9/10-yhteensopiva riippumaton luovuttaja (URD) ​​alloHSCT minkä tahansa CD19+ B-solun pahanlaatuisuuden varalta. Potilaat, joilla on mikä tahansa CD19+ B-solujen pahanlaatuinen kasvain, joka on pysyvä tai uusiutunut kaikkien seuraavien toimenpiteiden jälkeen, ovat kelvollisia:

   1. Luovuttajan T-solujen siirtäminen alloHSCT:n jälkeen (> 50 % luovuttajakimerismi T-soluosastosta ja perifeerisen veren T-solumäärä NIH, CC:n kliinisestä laboratoriosta vähintään 50 CD3+-solua/ul).
   2. Kokeilu immunosuppressiivisen hoidon lopettamisesta.

   Poikkeus: Aiempi (DCI) DLI ei ole kelpoisuusvaatimus potilaille, joilla on ALL, Burkitt-lyfooma, ALL, kuten korkea-asteiset lymfoomat, tai diffuusi suuri B-solulymfooma.

   Viimeisimmästä immunosuppression tai DLI:n poistamiskokeesta on kulunut vähintään 28 päivää viikkoa, kunnes potilaalla voidaan katsoa olevan jatkuva sairaus.

2. CD19:n ilmentyminen on havaittava suurimmassa osassa pahanlaatuisia soluja immunohistokemialla tai virtaussytometrialla Laboratory of Pathologyssa, CCR, NCI, NIH. Patologian laboratorion on määritettävä kullekin potilaalle, mitkä solut ovat pahanlaatuisia, käyttämällä monoklonaalisuuden osoittavia tekniikoita, kuten kappa/lambda-restriktiota (patologian laboratorion harkinnan mukaan monoklonaalisuuden määrittämiseen voidaan käyttää muita tekniikoita). Valinta siitä, käytetäänkö virtaussytometriaa vai immuohistokemiaa, määräytyy sen mukaan, mikä on helpoimmin saatavilla oleva kudosnäyte kustakin potilaasta. Immunohistokemiaa käytetään imusolmukebiopsioissa ja luuydinbiopsioissa. Virtaussytometriaa käytetään ääreisveren, hienon neulan aspiraatti- ja luuytimen aspiraattinäytteissä.
3. Potilaiden tulee olla 18-75-vuotiaita.
4. Suorituskykytila: ECOG pienempi tai yhtä suuri kuin 2
5. Joko ei näyttöä GVHD:stä tai minimaalista kliinistä näyttöä akuutista GVHD:stä ja kroonisesta GVHD:stä, kun systeeminen immunosuppressiivinen hoito on poissa vähintään 28 päivää. Minimaalinen kliininen näyttö akuutista GVHD:stä määritellään asteen 0–1 akuutiksi GVHD:ksi. Vähimmäisnäyttö kroonisesta GVHD:stä määritellään krooniseksi GVHD:ksi, jossa ei ole elinkohtaa, jonka pistemäärä on yli 1, paitsi iho, jolle pistemäärä 1 tai 2 on sallittu (vuoden 2005 NIH:n konsensusprojektin määritelmän mukaisesti) tai kroonista GVHD:tä ei ole. . Potilaat, joilla on sairaus, joka on hallinnassa vaiheen I akuuttiin GVHD:hen tai krooniseen GVHD:hen, jotka täyttävät yllä olevat kriteerit vain paikallisella hoidolla, esim. paikallisilla ihon steroideilla, ovat oikeutettuja mukaan.
6. Kyky antaa tietoinen suostumus.
7. Aikaisempi hoito: Hoito monoklonaalisilla vasta-aineilla ja/tai kemoterapia on lopetettava vähintään 7 päivää ennen anti-CD19 CAR-transdusoimaa T-soluinfuusiota, ja hoitoon liittyvä toksisuus on palautettava tasolle 2 tai sitä pienemmäksi ennen infuusiota. soluista. Potilaille, jotka ovat saaneet aiemmin DLI:tä, viimeisen annoksen on oltava vähintään 28 päivää ennen anti-CD19 CAR-transdusoitujen T-solujen antamista. Huomaa, että potilaat voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen milloin tahansa hoidon jälkeen tai sen aikana, mutta aikaisemmasta monoklonaalisen vasta-aineen tai kemoterapian antamisesta on kuluttava vähintään 14 päivää ennen kuin anti-CD19 CAR-transdusoimia T-soluja infusoidaan, ja vähintään 28 päivää päivää on kuluttava immunosuppression tai DLI:n tai muiden immunomoduloivien hoitojen, kuten lenalidomidin, lopettamisesta, kunnes anti-CD19 CAR-transdusoidut T-solut infusoidaan. Systeeminen immunosuppressio, joka annetaan siirrännäis- isäntä -sairauteen, on lopetettava vähintään 28 päivää ennen tutkimussuunnitelman aloittamista. Aikaisempaa intratekaalista kemoterapiaa ei ole rajoitettu edellyttäen, että sen kaikista akuuteista toksisista vaikutuksista toipuu kokonaan.
8. National Marrow Donor Program (NMDP) -keskuksesta lähetettyjen luovuttajasiirtojen vastaanottajien on allekirjoitettava tiedotuslomake valtuuttaakseen NMDP:n tietojen siirron NIH:lle.
9. Aiemman allogeenisen luovuttajan on oltava valmis ja valmis luovuttamaan uudelleen.
10. Hedelmällisessä tai iässä olevien potilaiden on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana tässä tutkimuksessa ja 4 kuukauden ajan viimeisen soluinfuusion jälkeen.
11. Normaali vasemman kammion toiminta kaikukardiografilla arvioituna 4 viikon sisällä anti-CD19-CAR-transdusoidusta T-soluinfuusion jälkeen

Sisällyttämiskriteerit: Luovuttaja

1. Yli 18-vuotiaiden luovuttajien on oltava sama henkilö, jonka soluja käytettiin potilaan alkuperäisen kantasolusiirron lähteenä.
2. Riittävä laskimopääsy perifeeriseen leukafereesiin tai suostumus väliaikaisen keskuslaskimokatetrin käyttöön leukafereesissa.
3. Luovuttajien tulee olla HIV-negatiivisia, hepatiitti B -pinta-antigeeninegatiivisia ja hepatiitti C -vasta-ainenegatiivisia.
4. Kyky antaa tietoinen suostumus.
5. Luovuttajien valinta tapahtuu NIH/CC Department of Transfusion Medicine (DTM) -kriteerien ja, jos kyseessä on siirtokeskuksesta tuleva luovuttaja, kansallisen luuytimen luovuttajaohjelman (NMDP) standardien mukaisesti. Kun NMDP-keskuksesta tunnistetaan mahdollisesti kelvollinen saaja, joka saa NMDP-keskuksesta riippumattoman luovuttajatuotteen, vastaanottaja suorittaa NMDP-haun siirtopyynnön, jotta NIH NMDP:n henkilökunta voi ottaa yhteyttä NMDP:n koordinointikeskukseen, joka puolestaan ​​ottaa yhteyttä luovuttajan aiempaan luovuttajaan. Keskusta. NMDP:n myöhempiä luovutuspyyntöjä koskevia käytäntöjä noudatetaan ja asianmukaiset lomakkeet (Myöhempi luovutuspyyntölomake) ja terapeuttinen T-solukeräysresepti toimitetaan tarpeen mukaan.

POISTAMISKRITEERIT:

Poissulkemiskriteerit: Vastaanottajat

1. Aktiivinen infektio, joka ei reagoi antimikrobiseen hoitoon.
2. Seropositiivinen HIV-vasta-aineelle. (Tässä protokollassa arvioitava kokeellinen hoito riippuu ehjästä immuunijärjestelmästä. HIV-seropositiivisilla potilailla voi olla heikentynyt immuunikyky, joten he ovat vähemmän herkkiä kokeelliselle hoidolle ja alttiimpia sen toksisille vaikutuksille.)
3. Seropositiiviset hepatiitti B -antigeenille, positiiviset hepatiitti B -testit voidaan arvioida edelleen vahvistavilla testeillä (HBV DNA), ja jos varmistustestit ovat negatiivisia, potilas voidaan ottaa mukaan.
4. Seropositiivinen hepatiitti C -vasta-aineelle, ellei antigeeninegatiivinen. Jos hepatiitti C -vasta-ainetesti on positiivinen, potilaiden on testattava RNA:n esiintyminen RT-PCR:llä ja HCV-RNA-negatiivisia.
5. Aktiivinen psykiatrinen häiriö, joka voi vaarantaa hoitoprotokollan noudattamisen tai joka ei salli asianmukaista tietoon perustuvaa suostumusta (päätutkijan ja/tai hänen valtuuttamansa määrittelemänä).
6. Raskaana oleva tai imettävä. Immunosuppressiivisten lääkkeiden vaikutukset, joita voidaan tarvita GHVD:n hoitoon, ovat todennäköisesti haitallisia sikiölle. Vaikutuksia äidinmaitoon ei myöskään tunneta, ja ne voivat olla haitallisia lapselle.
7. Seerumin kokonaisbilirubiini > 2,5 mg/dl, seerumin ALAT- ja ASAT-arvot ovat vähintään 2,5 kertaa normaalin yläraja ikäkohtaisten normaaliarvojen perusteella. Jos maksan epänormaali toiminta johtuu pahanlaatuisten kasvainten aiheuttamasta maksan vaikutuksesta, potilaiden seerumin kokonaisbilirubiiniarvo voi olla enintään 5,0 mg/dl ja seerumin ALAT- ja ASAT-arvot jopa 5,0 kertaa normaalin yläraja, mikäli potilaalla ei ole näyttöä. uhkaava maksan vajaatoiminta (enkefalopatia tai protrombiiniaika > 2 kertaa normaalin yläraja).
8. Seerumin kreatiniini yli 1,6 mg/dl
9. Absoluuttinen neutrofiilien määrä on alle 1000 solua/mikroL, ellei alhaisen neutrofiilimäärän uskota johtuvan luuytimessä olevasta pahanlaatuisuudesta ja pahanlaatuisuutta on dokumentoitu luuytimessä.
10. Aktiivinen aivo-selkäydinnesteen osallistuminen pahanlaatuisuuteen tai aivometastaasiin.
11. Verihiutalemäärä alle 30 000/mikroL, ellei alhaisen verihiutaleiden määrän uskota johtuvan luuytimessä olevasta pahanlaatuisuudesta ja pahanlaatuisuutta on dokumentoitu luuytimessä.
12. Hemoglobiini alle 8,0 g/dl.
13. Systeemisten kortikosteroidien, mukaan lukien prednisoni, deksametasoni tai mikä tahansa muu kortikosteroidi, saaminen yli 5 mg/vrk prednisonia annoksina 28 päivän kuluessa ennen anti-CD19-CAR-transdusoitujen T-solujen antamista. Kortikosteroidivoiteet, -voiteet ja silmätipat ovat sallittuja.
14. Veripuhallusprosentti yli 5 %.

Poissulkemiskriteerit: luovuttajat

1. Aiempi psykiatrinen häiriö, joka voi vaarantaa tämän protokollan noudattamisen tai joka ei mahdollista asianmukaista tietoon perustuvaa suostumusta.
2. Aiempi verenpainetauti, jota ei saada hallintaan lääkkeillä, aivohalvauksella tai vakavalla sydänsairaudella (luovuttajat, joilla on oireinen angina pectoris, suljetaan pois). Luovuttajat, joilla on ollut sepelvaltimon ohitusleikkaus tai angioplastia ja jotka ovat oireettomia, saavat kardiologisen arvioinnin ja otetaan huomioon tapauskohtaisesti.
3. Luovuttaja ei saa olla raskaana.
4. Anemia (Hb < 11 gm/dl) tai trombosytopenia (verihiutaleita < 100 000 mikrolitrassa). Potentiaaliset luovuttajat, joiden Hb-taso < 11 gm/dl johtuu raudanpuutteesta, ovat kuitenkin kelvollisia niin kauan kuin luovuttajalle aloitetaan raudankorvaushoito. NIH:n kliinisen keskuksen verensiirtolääketieteen osasto/NMDP-lääkärit määrittävät yksilöiden sopivuuden luovuttajiksi.