Somministrazione di cellule T trasdotte dal recettore dell'antigene chimerico anti-CD19 dal donatore di trapianto originale a pazienti con tumori maligni delle cellule B ricorrenti o persistenti dopo trapianto di cellule staminali allogeniche

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

Criteri di inclusione: Destinatario

1. I destinatari (pazienti con tumore maligno delle cellule B) devono aver ricevuto un trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche HLA-identico o 9/10 di pari livello, un trapianto correlato con 1 antigene non corrispondente o un donatore non correlato maggiore o uguale a 9/10 (URD) ​​alloHSCT per qualsiasi tumore maligno delle cellule B CD19+. Sono ammissibili i pazienti con qualsiasi tumore maligno delle cellule B CD19+ persistente o recidivato dopo tutti i seguenti interventi:

   1. Attecchimento di cellule T del donatore dopo alloHSCT (> 50% di chimerismo del donatore del compartimento delle cellule T e un numero di cellule T del sangue periferico dal laboratorio clinico NIH, CC di almeno 50 cellule CD3 + / uL).
   2. Un processo di sospensione della terapia immunosoppressiva.

   Eccezione: il DLI precedente (DCI) non è un requisito di ammissibilità per i pazienti con LLA, linfoma di Burkitt, LLA come linfomi di alto grado o linfoma diffuso a grandi cellule B.

   Devono essere trascorsi almeno 28 giorni settimane dall'ultima prova di sospensione dell'immunosoppressione o DLI fino a quando si possa ritenere che il paziente abbia una malattia persistente.

2. L'espressione di CD19 deve essere rilevata sulla maggior parte delle cellule maligne mediante immunoistochimica o citometria a flusso nel Laboratorio di Patologia, CCR, NCI, NIH. La definizione di quali cellule sono maligne deve essere determinata per ciascun paziente dal Laboratorio di Patologia utilizzando tecniche per dimostrare la monoclonalità come la restrizione kappa/lambda (altre tecniche possono essere utilizzate per determinare la monoclonalità a discrezione del Laboratorio di Patologia). La scelta se utilizzare la citometria a flusso o l'immuoistochimica sarà determinata da quale sia il campione di tessuto più facilmente disponibile in ciascun paziente. L'immunoistochimica sarà utilizzata per biopsie linfonodali e biopsie del midollo osseo. La citometria a flusso verrà utilizzata per campioni di sangue periferico, aspirato con ago sottile e aspirato di midollo osseo.
3. I pazienti devono avere un'età compresa tra 18 e 75 anni.
4. Performance status: ECOG minore o uguale a 2
5. Nessuna evidenza di GVHD o evidenza clinica minima di GVHD acuta e GVHD cronica durante l'interruzione della terapia immunosoppressiva sistemica per almeno 28 giorni. L'evidenza clinica minima di GVHD acuta è definita come GVHD acuta di grado da 0 a I. L'evidenza minima di GVHD cronica è definita come GVHD cronica senza sito d'organo con un punteggio superiore a 1, ad eccezione della pelle, per la quale sarà consentito un punteggio di 1 o 2 (come definito dal progetto di consenso NIH 2005) o nessuna GVHD cronica . I soggetti con malattia controllata allo stadio I di GVHD acuta o GVHD cronica che soddisfano i criteri di cui sopra solo con terapia locale, ad esempio steroidi cutanei topici, saranno idonei per l'arruolamento.
6. Capacità di dare il consenso informato.
7. Terapia precedente: la terapia con anticorpi monoclonali e/o la chemioterapia deve essere interrotta almeno 7 giorni prima dell'infusione di cellule T trasdotte da CAR anti-CD19 e prima dell'infusione è necessario il recupero della tossicità associata al trattamento a un grado inferiore o uguale a 2 di cellule. Per i pazienti che hanno ricevuto una precedente DLI, l'ultima dose deve essere almeno 28 giorni prima della somministrazione di cellule T trasdotte da CAR anti-CD19. Si noti che i pazienti possono essere arruolati in questo studio in qualsiasi momento dopo o durante la terapia, ma devono trascorrere almeno 14 giorni dal momento della precedente somministrazione di anticorpi monoclonali o chemioterapia fino all'infusione di cellule T trasdotte da CAR anti-CD19 e almeno 28 devono trascorrere alcuni giorni dal momento della sospensione dell'immunosoppressione, o DLI, o di altre terapie immunomodulatorie come lenalidomide fino all'infusione delle cellule T trasdotte da CAR anti-CD19. L'immunosoppressione sistemica somministrata per la malattia del trapianto contro l'ospite deve essere interrotta almeno 28 giorni prima dell'entrata nel protocollo. Non ci sono limiti di tempo per quanto riguarda la precedente chemioterapia intratecale a condizione che ci sia un completo recupero da qualsiasi effetto tossico acuto di tale.
8. I destinatari di trapianti da donatore non imparentato da un centro NMDP (National Marrow Donor Program) devono firmare un modulo di rilascio di informazioni per autorizzare il trasferimento di informazioni NMDP al NIH.
9. Il precedente donatore allogenico deve essere disposto e disponibile a donare nuovamente.
10. I pazienti in età fertile o potenzialmente paterna devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento in questo studio e per 4 mesi dopo l'ultima infusione di cellule.
11. Funzione ventricolare sinistra normale valutata mediante ecocardiografia entro 4 settimane dall'infusione di cellule T trasdotte anti-CD19-CAR

Criteri di inclusione: donatore

1. I donatori di età superiore o uguale a 18 anni devono essere lo stesso individuo le cui cellule sono state utilizzate come fonte per il trapianto originale di cellule staminali del paziente.
2. Accesso venoso adeguato per la leucaferesi periferica o consenso all'uso di un catetere venoso centrale temporaneo per la leucaferesi.
3. I donatori devono essere HIV negativi, negativi all'antigene di superficie dell'epatite B e negativi agli anticorpi dell'epatite C.
4. Capacità di dare il consenso informato.
5. La selezione del donatore avverrà in conformità con i criteri del Dipartimento di Medicina Trasfusionale (DTM) dell'NIH/CC e, nel caso di un donatore non imparentato proveniente da un Centro Trapianti, gli standard del National Marrow Donor Program (NMDP). Quando viene identificato un destinatario potenzialmente idoneo di un prodotto donatore non correlato da un centro NMDP, il destinatario completerà una richiesta di trasferimento di ricerca NMDP per consentire al personale NIH NMDP di contattare il centro di coordinamento NMDP, che, a sua volta, contatterà il donatore precedente del donatore Centro. Verrà seguita la politica NMDP per le successive richieste di donazione e verranno inviati i moduli appropriati (modulo di richiesta di donazione successiva) e la prescrizione per la raccolta di cellule T terapeutiche come richiesto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Criteri di esclusione: Destinatari

1. Infezione attiva che non risponde alla terapia antimicrobica.
2. Siero positivo per anticorpi HIV. (Il trattamento sperimentale valutato in questo protocollo dipende da un sistema immunitario intatto. I pazienti sieropositivi all'HIV possono avere una ridotta competenza immunitaria e quindi sono meno sensibili al trattamento sperimentale e più suscettibili alle sue tossicità.)
3. Se sieropositivo per l'antigene dell'epatite B, i test positivi per l'epatite B possono essere ulteriormente valutati mediante test di conferma (HBV DNA) e, se i test di conferma sono negativi, il paziente può essere arruolato.
4. Siero positivo per l'anticorpo dell'epatite C a meno che non sia negativo per l'antigene. Se il test degli anticorpi dell'epatite C è positivo, i pazienti devono essere testati per la presenza di RNA mediante RT-PCR ed essere negativi per l'RNA dell'HCV.
5. Disturbo psichiatrico attivo che può compromettere la conformità con il protocollo di trattamento o che non consente un consenso informato appropriato (come determinato dal ricercatore principale e/o dal suo designato).
6. Incinta o in allattamento. È probabile che gli effetti dei farmaci immunosoppressori che potrebbero essere necessari per trattare la GHVD siano dannosi per il feto. Anche gli effetti sul latte materno sono sconosciuti e possono essere dannosi per un neonato.
7. Bilirubina totale sierica > 2,5 mg/dl, valori sierici di ALT e AST maggiori o uguali a 2,5 volte il limite superiore della norma basato su valori normali specifici per età. Se l'anomalia della funzionalità epatica è attribuibile al coinvolgimento epatico dovuto a tumore maligno, i pazienti possono essere idonei con bilirubina totale sierica fino a 5,0 mg/dl e valori sierici di ALT e AST fino a 5,0 volte il limite superiore della norma, a condizione che il paziente non abbia prove di insufficienza epatica imminente (encefalopatia o tempo di protrombina > 2 volte il limite superiore della norma).
8. Creatinina sierica superiore a 1,6 mg/dL
9. Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/microL a meno che non si ritenga che una bassa conta dei neutrofili sia dovuta a malignità nel midollo osseo e la malignità è documentata nel midollo osseo.
10. Coinvolgimento attivo del liquido cerebrospinale con malignità o metastasi cerebrali.
11. Conta piastrinica inferiore a 30.000/microL a meno che non si ritenga che una bassa conta piastrinica sia dovuta a malignità nel midollo osseo e la malignità è documentata nel midollo osseo.
12. Emoglobina inferiore a 8,0 g/dL.
13. Ricezione di corticosteroidi sistemici inclusi prednisone, desametasone o qualsiasi altro corticosteroide a dosi superiori a 5 mg / die di prednisone entro 28 giorni prima della somministrazione di cellule T trasdotte anti-CD19-CAR. Sono consentiti creme, unguenti e colliri a base di corticosteroidi.
14. Percentuale di esplosioni superiori al 5%.

Criteri di esclusione: donatori

1. Anamnesi di disturbo psichiatrico che possa compromettere il rispetto di questo protocollo o che non consenta un appropriato consenso informato.
2. Storia di ipertensione non controllata da farmaci, ictus o gravi malattie cardiache (saranno esclusi i donatori con angina sintomatica). I donatori con una storia di bypass coronarico o angioplastica senza sintomi riceveranno una valutazione cardiologica e saranno presi in considerazione caso per caso.
3. Le donatrici non devono essere in stato di gravidanza.
4. Anemia (Hb < 11 gm/dl) o trombocitopenia (piastrine < 100.000 per microL). Tuttavia, i potenziali donatori con livelli di Hb < 11 gm/dl dovuti a carenza di ferro saranno idonei a condizione che il donatore inizi la terapia sostitutiva del ferro. I medici del Centro Clinico NIH, Dipartimento di Medicina Trasfusionale/NMDP determineranno l'adeguatezza delle persone come donatori.