Administration de cellules T transduites par le récepteur de l'antigène chimérique anti-CD19 du donneur de greffe d'origine aux patients atteints de tumeurs malignes à cellules B récurrentes ou persistantes après une greffe de cellules souches allogéniques

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Critères d'inclusion : Bénéficiaire

1. Les receveurs (patients atteints d'une tumeur maligne à cellules B) doivent avoir reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques de frères et sœurs HLA identiques ou appariés à 9/10, une greffe connexe à 1 antigène incompatible ou un donneur non apparenté supérieur ou égal à 9/10. (URD) ​​alloHSCT pour toute tumeur maligne des lymphocytes B CD19+. Les patients atteints de toute tumeur maligne à cellules B CD19+ persistante ou en rechute après toutes les interventions suivantes sont éligibles :

   1. Greffe de lymphocytes T du donneur après alloHSCT (> 50 % de chimérisme du donneur du compartiment des lymphocytes T et un nombre de lymphocytes T du sang périphérique du laboratoire clinique NIH, CC d'au moins 50 cellules CD3+/uL).
   2. Un essai de sevrage d'un traitement immunosuppresseur.

   Exception : un DLI antérieur (DCI) n'est pas une condition d'éligibilité pour les patients atteints de LAL, de lymphome de Burkitt, de lymphome de haut grade de type LAL ou de lymphome diffus à grandes cellules B.

   Au moins 28 jours semaines doivent s'être écoulés depuis le dernier essai d'arrêt de l'immunosuppression ou de l'IDD jusqu'à ce que le patient puisse être considéré comme ayant une maladie persistante.

2. L'expression de CD19 doit être détectée sur la majorité des cellules malignes par immunohistochimie ou par cytométrie en flux au Laboratoire de Pathologie, CCR, NCI, NIH. La définition des cellules malignes doit être déterminée pour chaque patient par le Laboratoire de pathologie en utilisant des techniques pour démontrer la monoclonalité telles que la restriction kappa/lambda (d'autres techniques peuvent être utilisées pour déterminer la monoclonalité à la discrétion du Laboratoire de pathologie). Le choix d'utiliser la cytométrie en flux ou l'immunohistochimie sera déterminé par l'échantillon de tissu le plus facilement disponible chez chaque patient. L'immunohistochimie sera utilisée pour les biopsies des ganglions lymphatiques et les biopsies de la moelle osseuse. La cytométrie en flux sera utilisée pour les échantillons de sang périphérique, d'aspiration à l'aiguille fine et d'aspiration de moelle osseuse.
3. Les patients doivent être âgés de 18 à 75 ans.
4. Statut de performance : ECOG inférieur ou égal à 2
5. Soit aucun signe de GVHD, soit des signes cliniques minimes de GVHD aiguë et de GVHD chronique en l'absence de traitement immunosuppresseur systémique pendant au moins 28 jours. Les preuves cliniques minimales de GVHD aiguë sont définies comme une GVHD aiguë de grade 0 à I. Les preuves minimales de GVHD chronique sont définies comme une GVHD chronique sans site d'organe avec un score supérieur à 1, à l'exception de la peau, pour laquelle un score de 1 ou 2 sera admissible (tel que défini par le projet de consensus NIH 2005) ou pas de GVHD chronique . Les sujets atteints d'une maladie contrôlée au stade I de la GVHD aiguë ou de la GVHD chronique répondant aux critères ci-dessus avec un traitement local uniquement, par exemple, des stéroïdes cutanés topiques, seront éligibles pour l'inscription.
6. Capacité à donner un consentement éclairé.
7. Traitement antérieur : le traitement avec des anticorps monoclonaux et/ou la chimiothérapie doit être arrêté au moins 7 jours avant la perfusion de lymphocytes T transduits par CAR anti-CD19, et la récupération de la toxicité associée au traitement à un niveau inférieur ou égal au grade 2 est nécessaire avant la perfusion. de cellules. Pour les patients qui ont déjà reçu un DLI, la dernière dose doit avoir été administrée au moins 28 jours avant l'administration de lymphocytes T transduits par CAR anti-CD19. Notez que les patients peuvent être inscrits à cette étude à tout moment après ou pendant le traitement, mais au moins 14 jours doivent s'écouler entre le moment de l'administration préalable d'anticorps monoclonaux ou de la chimiothérapie jusqu'à ce que les lymphocytes T transduits par CAR anti-CD19 soient perfusés, et au moins 28 jours jours doivent s'écouler entre le moment de l'arrêt de l'immunosuppression, ou DLI, ou d'autres thérapies immunomodulatrices telles que le lénalidomide jusqu'à ce que les lymphocytes T transduits par le CAR anti-CD19 soient perfusés. L'immunosuppression systémique administrée pour la maladie du greffon contre l'hôte doit être arrêtée au moins 28 jours avant l'entrée dans le protocole. Il n'y a aucune restriction de temps en ce qui concerne la chimiothérapie intrathécale antérieure à condition qu'il y ait une récupération complète de tout effet toxique aigu de celle-ci.
8. Les receveurs de greffes de donneurs non apparentés d'un centre du programme national de don de moelle osseuse (NMDP) doivent signer un formulaire de libération d'informations pour autoriser le transfert d'informations du NMDP au NIH.
9. Le donneur allogénique précédent doit être disposé et disponible pour donner à nouveau.
10. Les patientes en âge de procréer ou d'avoir des enfants doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception efficace pendant leur traitement dans le cadre de cette étude et pendant 4 mois après la dernière perfusion de cellules.
11. Fonction ventriculaire gauche normale évaluée par échocardiographie dans les 4 semaines suivant la perfusion de lymphocytes T transduits par anti-CD19-CAR

Critères d'inclusion : Donateur

1. Les donneurs âgés de 18 ans ou plus doivent être la même personne dont les cellules ont été utilisées comme source pour la greffe de cellules souches initiale du patient.
2. Accès veineux adéquat pour la leucaphérèse périphérique, ou consentement à utiliser un cathéter veineux central temporaire pour la leucaphérèse.
3. Les donneurs doivent être séronégatifs pour le VIH, négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B et négatifs pour les anticorps de l'hépatite C.
4. Capacité à donner un consentement éclairé.
5. La sélection des donneurs sera conforme aux critères du Département de médecine transfusionnelle (DTM) du NIH/CC et, dans le cas d'un donneur non apparenté d'un centre de transplantation, aux normes du Programme national des donneurs de moelle osseuse (NMDP). Lorsqu'un destinataire potentiellement éligible d'un produit de donneur non apparenté provenant d'un centre NMDP est identifié, le destinataire remplira une demande de transfert de recherche NMDP pour permettre au personnel du NIH NMDP de contacter le centre de coordination NMDP, qui, à son tour, contactera le donateur précédent du donneur. Centre. La politique du NMDP pour les demandes de don ultérieures sera suivie et les formulaires appropriés (formulaire de demande de don ultérieur) et l'ordonnance de prélèvement thérapeutique de lymphocytes T seront soumis au besoin.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Critères d'exclusion : destinataires

1. Infection active qui ne répond pas au traitement antimicrobien.
2. Séropositif pour les anticorps anti-VIH. (Le traitement expérimental évalué dans ce protocole dépend d'un système immunitaire intact. Les patients séropositifs pour le VIH peuvent avoir une compétence immunitaire réduite et sont donc moins réactifs au traitement expérimental et plus sensibles à ses toxicités.)
3. Séropositif pour l'antigène de l'hépatite B, les tests positifs de l'hépatite B peuvent être évalués plus avant par des tests de confirmation (ADN du VHB), et si les tests de confirmation sont négatifs, le patient peut être inscrit.
4. Séropositif pour les anticorps de l'hépatite C sauf si l'antigène est négatif. Si le test d'anticorps anti-hépatite C est positif, les patients doivent être testés pour la présence d'ARN par RT-PCR et être négatifs pour l'ARN du VHC.
5. Trouble psychiatrique actif qui peut compromettre le respect du protocole de traitement ou qui ne permet pas un consentement éclairé approprié (tel que déterminé par le chercheur principal et/ou sa personne désignée).
6. Enceinte ou allaitante. Les effets des médicaments immunosuppresseurs qui pourraient être nécessaires pour traiter le GHVD sont susceptibles d'être nocifs pour le fœtus. Les effets sur le lait maternel sont également inconnus et peuvent être nocifs pour le nourrisson.
7. Bilirubine totale sérique> 2,5 mg / dl, valeurs sériques d'ALT et d'AST supérieures ou égales à 2,5 fois la limite supérieure de la normale sur la base des valeurs normales spécifiques à l'âge. Si la fonction hépatique anormale est attribuable à une atteinte hépatique par une tumeur maligne, les patients peuvent être éligibles avec une bilirubine totale sérique jusqu'à 5,0 mg/dl et des valeurs sériques d'ALT et d'AST jusqu'à 5,0 fois la limite supérieure de la normale, à condition que le patient n'ait aucune preuve d'insuffisance hépatique imminente (encéphalopathie ou temps de prothrombine > 2 fois la limite supérieure de la normale).
8. Créatinine sérique supérieure à 1,6 mg/dL
9. Nombre absolu de neutrophiles inférieur à 1 000 cellules/microL, sauf si l'on pense qu'un faible nombre de neutrophiles est dû à une tumeur maligne de la moelle osseuse et si une tumeur maligne est documentée dans la moelle osseuse.
10. Atteinte active du liquide céphalo-rachidien avec malignité ou métastase cérébrale.
11. Numération plaquettaire inférieure à 30 000/microL, sauf si l'on pense que la faible numération plaquettaire est due à une malignité de la moelle osseuse et que la malignité est documentée dans la moelle osseuse.
12. Hémoglobine inférieure à 8,0 g/dL.
13. Recevoir des corticostéroïdes systémiques, y compris la prednisone, la dexaméthasone ou tout autre corticostéroïde à des doses supérieures à 5 mg/jour de prednisone dans les 28 jours précédant l'administration de cellules T transduites par anti-CD19-CAR. Les crèmes, pommades et collyres à base de corticostéroïdes sont autorisés.
14. Pourcentage de souffle sanguin supérieur à 5 %.

Critères d'exclusion : donateurs

1. Antécédents de trouble psychiatrique pouvant compromettre le respect de ce protocole ou ne permettant pas un consentement éclairé approprié.
2. Antécédents d'hypertension non contrôlée par des médicaments, d'accident vasculaire cérébral ou de maladie cardiaque grave (les donneurs souffrant d'angor symptomatique seront exclus). Les donneurs ayant des antécédents de pontage aortocoronarien ou d'angioplastie qui ne présentent aucun symptôme recevront une évaluation cardiologique et seront examinés au cas par cas.
3. Les donneuses ne doivent pas être enceintes.
4. Anémie (Hb < 11 g/dl) ou thrombocytopénie (plaquettes < 100 000 par microL). Cependant, les donneurs potentiels avec des taux d'Hb < 11 g/dl dus à une carence en fer seront éligibles tant que le donneur est initié à une thérapie de remplacement du fer. Les médecins du NIH Clinical Center, Department of Transfusion Medicine/NMDP détermineront la pertinence des individus en tant que donneurs.