Utökad terapi hos patienter med hepatit C genotyp 3 (EXACT-R(3))

Denna studie planerar att ta itu med frågan om huruvida en ökning av behandlingstiden från 24 veckor till 48 veckor med PegIFNα2b 1,5 mg/kg/vecka och användning av viktbaserat ribavirin (15 mg/kg) kan minska återfallsfrekvensen och därmed öka SVR-frekvensen hos patienter infekterade med genotyp 3 som misslyckas med att uppnå en RVR men uppnår en fullständig cEVR definierad som odetekterbart HCV RNA (dvs. <50 eller <15 IE/ml efter 12 veckor). Denna studie är nödvändig eftersom även om de flesta patienter med genotyp 3 i slutändan blir HCV-RNA som inte går att upptäcka under behandlingen, förblir återfall efter avslutad behandling en viktig orsak till att SVR inte uppnås. Detta är en mycket viktig fråga med tanke på att hittills ingen av de nya småmolekylära läkemedlen verkar vara effektiva mot genotyp 3, vilket innebär att patienter med genotyp 3-infektion för närvarande inte har några andra alternativ. Återfall är särskilt vanligt hos patienter med avancerad leversjukdom men det har visat sig att om SVR kan uppnås hos patienter med avancerad sjukdom minskar risken för leversvikt avsevärt, liksom risken för hepatocellulärt karcinom (HCC). Som en följd av detta minskar behovet av levertransplantation och överlevnaden förbättras. Att identifiera strategier för att minska återfall och förbättra frekvensen av SVR är därför avgörande.

Vissa individer löper större risk för infektion med genotyp 3. I västvärlden är de huvudsakliga riskgrupperna nuvarande eller före detta droganvändare (IDU) och invandrare uppvuxna i södra Asien (Indien och Pakistan) där infektion sannolikt inträffar tidigt i barndomen på grund av exponering för kontaminerade instrument, nålar, etc.

En andra potentiell fördel med att uppnå SVR är minskningen av diabetesfrekvensen. Diabetes har visat sig vara vanligare hos de som är infekterade med hepatit C än hos den allmänna befolkningen - denna observation gjordes genom undersökning av den NHANES-populationsbaserade databasen. Upptakten till utvecklingen av typ 2-diabetes är insulinresistens. Insulinresistens (IR) är närvarande hos ungefär en tredjedel av patienterna som är kroniskt infekterade med HCV - frekvensen är högst hos dem med cirros och hos de som är överviktiga eller feta. Tidiga data indikerar att även om närvaron av insulinresistens försämrar interferonrespons om SVR kan uppnås, går insulinresistens förlorad. Studier av IR hos individer infekterade med genotyp 3 HCV saknas. Oberoende av HCV-infektion är att födas som sydasiatiskt en riskfaktor för typ 2-diabetes.

Frågan om insulinresistens och effektiviteten av antiviral terapi vid kronisk hepatit C har uteslutande behandlats hos kaukasier infekterade med genotyp 1. Nya data från Japan indikerar att hos patienter med diabetes och hepatit C kan framgångsrik utrotning av HCV RNA samtidigt förhindra efterföljande diabetes och förmodligen de systemiska komplikationerna av denna sjukdom.

Det finns få data om frekvensen av RVR i den sydasiatiska befolkningen eftersom få terapeutiska prövningar på patienter med genotyp 3-infektioner har rapporterats från Pakistan och Indien. Uppskattningar kan endast erhållas från studier utförda på kaukasier från norra Europa och Nordamerika. I prövningen av Shiffman var frekvensen av RVR hos de med genotyp 3-infektion 62 % och preliminära rapporter från försöket med Albuferon hos de med genotyp 2 och 3 indikerar att RVR-frekvenserna varierade från 44-60 % hos asiater - denna siffra inkluderade alla asiater .

Det finns flera skäl att specifikt ta upp sätt att förbättra resultatet av antiviral terapi hos patienter infekterade med genotyp 3 CHC. För det första rapporterar praktiskt taget alla behandlingsstudier om en kombinerad frekvens av SVR som uppnåtts i genotyperna 2 och 3, även om bevisen tyder på att svaret på terapi är olika mellan dessa två genotyper. Inom populationer av patienter med genotyp 3-infektion kan det också finnas skillnader. Sydasiater är övervägande infekterade med genotyp 3a, medan injektionsmissbrukare vanligtvis har genotyp 3b-infektion. Det finns inga formella prövningar publicerade i den engelska litteraturen om antiviral terapi hos sydasiater eller som jämför subtyper av genotyp 3.

Hos patienter infekterade med genotyp 1 är långsamt svar på antiviral terapi, dvs brist på RVR, associerat med en signifikant högre grad av återfall hos dem som fortsätter att uppnå odetekterbart HCV-RNA vid 12 veckor snarare än efter 4 veckors behandling. Att förlänga behandlingen med ytterligare sex månader minskar denna återfallsfrekvens avsevärt. Genom att utöka behandlingen hos patienter infekterade med genotyp 3 som tidigare hade återfall efter endast 14 veckors behandling till 24 veckor minskade återfallsfrekvensen. Således förväntas det att genom att förlänga behandlingen från 24 till 48 veckor hos dem som inte uppnår en RVR (dvs. långsamma responders) men som uppnår en fullständig EVR hoppas vi kunna förhindra återfall vid behandling. En potentiell ytterligare fördel med att uppnå SVR i denna patientpopulation, av vilka många redan löper hög risk för T2DM, är att det kan minska den viralt medierade komponenten av IR.