Kiterjesztett terápia Hepatitis C 3-as genotípusú fertőzött betegeknél (EXACT-R(3))

Ez a tanulmány azt a kérdést kívánja kezelni, hogy a terápia időtartamának 24 hétről 48 hétre való növelése 1,5 mg/kg/hét PegIFNα2b-vel és testtömeg-alapú ribavirin (15 mg/kg) alkalmazása csökkentheti-e a visszaesések arányát, és ezáltal növelheti-e az SVR arányát a betegeknél. 3-as genotípussal fertőzöttek, akik nem érik el az RVR-t, de elérik a teljes cEVR-t, amelyet nem detektálható HCV RNS-ként határoznak meg (pl. <50 vagy <15 NE/ml 12 hétig). Erre a vizsgálatra azért van szükség, mert bár a legtöbb 3-as genotípusú beteg HCV RNS-e végül nem mutatható ki a kezelés során, a terápia abbahagyását követő visszaesés továbbra is az SVR elérésének kudarcának fő oka. Ez nagyon fontos kérdés, tekintettel arra, hogy a mai napig egyik új kis molekulájú gyógyszer sem tűnik hatékonynak a 3-as genotípussal szemben, vagyis jelenleg a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknek nincs más lehetőségük. A visszaesés különösen gyakori az előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél, de kimutatták, hogy ha az SVR elérhető előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél, akkor a májelégtelenség kockázata jelentősen csökken, csakúgy, mint a hepatocellularis karcinóma (HCC) kockázata. Ennek következtében csökken a májátültetés szükségessége és javul a túlélés. Ezért kulcsfontosságú a relapszusok csökkentését és az SVR arányának javítását célzó stratégiák meghatározása.

Egyes egyéneknél nagyobb a kockázata a 3-as genotípussal való fertőzésnek. A nyugati világban a fő kockázati csoportok a jelenlegi vagy korábbi kábítószer-fogyasztók (IDU) és a Dél-Ázsiában (India és Pakisztán) nevelkedett bevándorlók, ahol a fertőzés valószínűleg kora gyermekkorban következik be a szennyezett eszközök, tűk stb.

Az SVR elérésének másik lehetséges előnye a cukorbetegség gyakoriságának csökkenése. Kimutatták, hogy a cukorbetegség gyakrabban fordul elő a hepatitis C-vel fertőzöttek körében, mint az általános populációban – ezt a megfigyelést az NHANES populációalapú adatbázis vizsgálata alapján végezték. A 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának előzménye az inzulinrezisztencia. Az inzulinrezisztencia (IR) a krónikusan HCV-vel fertőzött betegek körülbelül egyharmadában fordul elő – ez az arány a legmagasabb a cirrózisban szenvedőknél, valamint a túlsúlyos vagy elhízott betegeknél. A korai adatok azt mutatják, hogy bár az inzulinrezisztencia jelenléte rontja az interferon válaszkészséget, ha SVR elérhető, az inzulinrezisztencia elveszik. Hiányoznak a 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött egyének IR vizsgálatai. A HCV-fertőzéstől függetlenül a dél-ázsiai születés a 2-es típusú cukorbetegség kockázati tényezője.

Az inzulinrezisztencia és a krónikus hepatitis C vírusellenes terápia hatékonyságának kérdésével kizárólag az 1-es genotípussal fertőzött kaukázusiak foglalkoztak. A legújabb japán adatok azt mutatják, hogy cukorbetegeknél és hepatitis C-ben szenvedő betegeknél a HCV RNS sikeres eradikációja egyidejűleg megelőzheti a későbbi cukorbetegség kialakulását és feltehetően a betegség szisztémás szövődményeit.

Kevés adat áll rendelkezésre az RVR arányáról a dél-ázsiai populációban, mivel Pakisztánból és Indiából kevés terápiás vizsgálatot jelentettek 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegeken. Becslések csak az észak-európai és észak-amerikai kaukázusiak körében végzett vizsgálatokból nyerhetők. A Shiffman által végzett kísérletben a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedőknél az RVR aránya 62% volt, és az Albuferon 2-es és 3-as genotípusúakkal végzett kísérletének előzetes jelentése szerint az RVR aránya 44-60% között mozgott az ázsiaiakban – ez a szám az összes ázsiaira vonatkozik. .

Számos oka van annak, hogy konkrétan foglalkozzunk a 3-as genotípusú CHC-vel fertőzött betegek vírusellenes terápia kimenetelének javításával. Először is, gyakorlatilag minden kezelési vizsgálat a 2. és 3. genotípusban elért SVR kombinált arányáról számol be, bár a bizonyítékok arra utalnak, hogy a terápiára adott válasz eltérő e két genotípus esetében. A 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegek populációján belül is lehetnek eltérések. A dél-ázsiaiak túlnyomórészt a 3a genotípussal fertőzöttek, míg az injekciós kábítószer-használók jellemzően 3b genotípusú fertőzésben szenvednek. Az angol szakirodalomban nem jelentek meg hivatalos kísérletek a dél-ázsiaiak vírusellenes terápiájáról vagy a 3-as genotípus altípusainak összehasonlításáról.

Az 1-es genotípussal fertőzött betegeknél az antivirális terápiára adott lassú válasz, azaz az RVR hiánya a relapszusok szignifikánsan magasabb arányával jár azoknál, akiknél a HCV RNS kimutathatatlansága a 12. héten, nem pedig a kezelés 4. hetében alakul ki. A kezelés további hat hónappal történő meghosszabbítása jelentősen csökkenti ezt a visszaesési arányt. A 3-as genotípussal fertőzött betegek kezelésének 24 hétre való kiterjesztése csökkentette a relapszusok arányát, akiknél korábban csak 14 hetes kezelés után relapszus jelentkezett. Így várhatóan a kezelés 24 hétről 48 hétre való meghosszabbításával azoknál, akiknél nem sikerül elérni az RVR-t (pl. lassú válaszadók), de akik elérik a teljes EVR-t, reméljük, hogy megelőzhetjük a kezelés utáni visszaesést. Az SVR elérésének potenciális előnye ebben a betegpopulációban, akik közül sokan már most is magas T2DM kockázatnak vannak kitéve, az, hogy csökkentheti az IR vírus által közvetített komponensét.