Rozszerzona terapia u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C o genotypie 3 (EXACT-R(3))

Celem tego badania jest odpowiedź na pytanie, czy wydłużenie czasu trwania terapii z 24 tygodni do 48 tygodni za pomocą PegIFNα2b 1,5 mg/kg/tydzień i zastosowanie rybawiryny zależnej od masy ciała (15 mg/kg) może zmniejszyć odsetek nawrotów, a tym samym zwiększyć odsetek SVR u pacjentów zakażonych genotypem 3, którzy nie osiągnęli RVR, ale osiągnęli całkowity cEVR zdefiniowany jako niewykrywalne HCV RNA (tj. <50 lub <15 j.m./ml do 12 tygodnia). To badanie jest konieczne, ponieważ chociaż większość pacjentów z genotypem 3 ostatecznie staje się niewykrywalnymi RNA HCV podczas leczenia, nawrót choroby po przerwaniu terapii pozostaje główną przyczyną niepowodzenia w uzyskaniu SVR. Jest to bardzo ważna kwestia, biorąc pod uwagę, że jak dotąd żaden z nowych leków małocząsteczkowych nie wydaje się skuteczny przeciwko genotypowi 3, co oznacza, że ​​obecnie pacjenci z zakażeniem genotypem 3 nie mają innych opcji. Nawrót jest szczególnie częsty u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby, ale wykazano, że jeśli SVR można osiągnąć u pacjentów z zaawansowaną chorobą, ryzyko niewydolności wątroby jest znacznie zmniejszone, podobnie jak ryzyko raka wątrobowokomórkowego (HCC). W konsekwencji zmniejsza się potrzeba przeszczepiania wątroby i poprawia się przeżywalność. Identyfikacja strategii ograniczania nawrotów i poprawy wskaźników SVR ma zatem kluczowe znaczenie.

Niektóre osoby są bardziej narażone na zakażenie genotypem 3. W świecie zachodnim głównymi grupami ryzyka są obecni lub byli użytkownicy narkotyków (IDU) oraz imigranci wychowani w Azji Południowej (Indie i Pakistan), gdzie infekcja prawdopodobnie występuje we wczesnym dzieciństwie w wyniku narażenia na skażone instrumenty, igły itp.

Drugą potencjalną korzyścią wynikającą z osiągnięcia SVR jest zmniejszenie częstości występowania cukrzycy. Wykazano, że cukrzyca występuje częściej u osób zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C niż w populacji ogólnej — obserwacja ta została dokonana na podstawie populacyjnej bazy danych NHANES. Wstępem do rozwoju cukrzycy typu 2 jest insulinooporność. Insulinooporność (IR) występuje u około jednej trzeciej pacjentów przewlekle zakażonych HCV – odsetek ten jest najwyższy u osób z marskością wątroby oraz u osób z nadwagą lub otyłością. Wczesne dane wskazują, że chociaż obecność insulinooporności upośledza reakcję na interferon, jeśli można osiągnąć SVR, insulinooporność zostaje utracona. Brakuje badań IR u osób zakażonych HCV genotypu 3. Niezależnie od zakażenia HCV urodzenie się w Azji Południowej jest czynnikiem ryzyka cukrzycy typu 2.

Problematyka insulinooporności i skuteczności terapii przeciwwirusowej w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C została podjęta wyłącznie u osób rasy kaukaskiej zakażonych genotypem 1. Najnowsze dane z Japonii wskazują, że u pacjentów z cukrzycą i wirusowym zapaleniem wątroby typu C skuteczna eradykacja HCV RNA może jednocześnie zapobiegać późniejszej cukrzycy i przypuszczalnie ogólnoustrojowym powikłaniom tej choroby.

Istnieje niewiele danych na temat częstości RVR w populacji południowoazjatyckiej, ponieważ z Pakistanu i Indii zgłoszono niewiele badań terapeutycznych u pacjentów z zakażeniem genotypem 3. Szacunki można uzyskać jedynie na podstawie badań przeprowadzonych na osobach rasy kaukaskiej z Europy Północnej i Ameryki Północnej. W badaniu przeprowadzonym przez Shiffmana wskaźnik RVR u osób z zakażeniem genotypem 3 wynosił 62%, a wstępny raport z badania Albuferon u osób z genotypem 2 i 3 wskazuje, że współczynniki RVR wahały się od 44-60% u Azjatów – liczba ta obejmowała wszystkich Azjatów .

Istnieje kilka powodów, dla których należy konkretnie zająć się sposobami poprawy wyników leczenia przeciwwirusowego u pacjentów zakażonych PWZW C genotypu 3. Po pierwsze, praktycznie wszystkie badania dotyczące leczenia donoszą o łącznej częstości SVR osiąganej w przypadku genotypów 2 i 3, mimo że dowody sugerują, że odpowiedź na leczenie jest różna w przypadku tych dwóch genotypów. W populacjach pacjentów z zakażeniem genotypem 3 również mogą występować różnice. Mieszkańcy Azji Południowej są głównie zakażeni genotypem 3a, podczas gdy osoby zażywające narkotyki w formie iniekcji zazwyczaj mają zakażenie genotypem 3b. W literaturze anglojęzycznej nie ma opublikowanych formalnych badań dotyczących terapii przeciwwirusowej u mieszkańców Azji Południowej lub porównujących podtypy genotypu 3.

U pacjentów zakażonych genotypem 1 powolna odpowiedź na leczenie przeciwwirusowe, tj. brak RVR, wiąże się ze znacznie wyższym odsetkiem nawrotów u tych, którzy osiągają niewykrywalne HCV RNA po 12 tygodniach niż po 4 tygodniach leczenia. Przedłużenie leczenia o kolejne sześć miesięcy znacznie zmniejsza częstość nawrotów. Dzięki wydłużeniu leczenia pacjentów zakażonych genotypem 3, u których wcześniej wystąpił nawrót po zaledwie 14 tygodniach terapii, do 24 tygodni, zmniejszono częstość nawrotów. W związku z tym przewiduje się, że wydłużenie leczenia z 24 do 48 tygodni u osób, u których nie udało się osiągnąć RVR (tj. wolno reagujących), ale którzy osiągnęli całkowitą EVR, mamy nadzieję, że zapobiegniemy nawrotowi leczenia. Potencjalną dodatkową korzyścią wynikającą z osiągnięcia SVR w tej populacji pacjentów, z których wielu już jest w grupie wysokiego ryzyka T2DM, jest to, że może to zmniejszyć wirusową składową IR.